Atezolizumab a Cabozantinib pro léčbu recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
• Věk >= 18 let
• Mít histologicky potvrzený gliom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom). Pro potvrzení diagnózy bude vyžadována archivní tkáň. Pro zahájení léčby není vyžadován příjem archivní tkáně
• Pacienti museli být dříve léčeni ozařováním a temozolomidem
• Pacienti musí být alespoň 12 týdnů od dokončení souběžné chemoradiace
• Mít stav výkonu >= 60 na stavu výkonu Karnofsky (KPS)
• Pacienti s první nebo druhou recidivou budou považováni za způsobilé
• Základní zobrazení magnetickou rezonancí mozku (MRI) získané ne více než 14 dní před zařazením do studie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL
• Krevní destičky >= 100 000 /mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l

• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) NEBO 24 hodin (h) protein v moči =< 1g
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,3 X ULN
• Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (+3 pracovní dny) od zahájení léčby
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů (+/- 3 pracovní dny) od zařazení do studie
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie a 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie a 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo dodáním se zvýšenou konvekcí. Předchozí ošetření destičkami Gliadel bude vyloučeno. Aktivní léčba přístrojem Optune bude vyloučena
• podstoupil radiační terapii pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakoukoli jinou radiační terapii během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo systémovou léčbu radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Má klinicky významné pokračující komplikace z předchozí radiační terapie
• V současné době se účastní jakékoli další rekurentní terapeutické studie po dokončení chemoradiace
• Má kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Jakýkoli závažný zdravotní stav, který narušuje dodržování studijních postupů
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0)
• Má známé leptomeningeální onemocnění, gliomatosis cerebri, extrakraniální onemocnění nebo multifokální onemocnění. Subjekt má multifokální glioblastom (GBM), definovaný jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality obnovy inverze zeslabené T2/fluidou (FLAIR), která vyžaduje odlišné radioterapeutické porty. Satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze (léze) a které jsou zahrnuty ve stejném radioterapeutickém portu jako hlavní léze, jsou povoleny
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou
• Kontraindikace pro podstoupení MRI
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)

• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby

• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí. Pacientům budou odebrány vzorky na HBV DNA a budou odesláni k virologovi, aby sledoval reaktivaci HBV
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
• Aktivní tuberkulóza
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

• Dostala perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku (např. studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre =< 6 a prostatický specifický antigen [PSA] =< 10 mg/ml atd.)
• Pacienti nesmí během studie dostávat souběžnou chemoterapii, hormonální terapii, imunoterapii nebo radioterapii
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ SOUVISEJÍCÍ S LÉKAMI:
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba antiangiogenními (např. antivaskulární endoteliální růstový faktor [VEGF]) terapeutická protilátka nebo činidla zacílená na dráhu
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]- nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu proti nevolnosti
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny nebo složky cabozantinibu v anamnéze
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Důkaz nedávného krvácení na pooperační MRI mozku, nicméně pacienti s klinicky asymptomatickou přítomností hemosiderinu, upravujícími pooperačními změnami a tečkovitým intratumorálním krvácením jsou povoleni
• Známé léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. Subjekty s lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilé

• Opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jedno EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF k určení způsobilosti
• Neschopnost polykat tablety
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg)
• Anamnéza nebo aktivní nefrotický syndrom
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Assocation (NYHA).
• Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) během 6 měsíců před zařazením do studie
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zařazením do studie
• Anamnéza klinicky významné hematurie, hematemézy nebo hemoptýzy > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jakákoli jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie, intrakraniální biopsie, ventrikuloperitoneální zkrat nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie
• Základní biopsie (kromě intrakraniální biopsie) nebo jiný menší chirurgický zákrok během 107 dnů před zařazením do studie. Umístění zařízení pro centrální cévní přístup, pokud je provedeno do 2 dnů před podáním cabozantinibu

• Anamnéza břišní píštěle, obstrukce střev, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
• Důkaz nádoru napadajícího GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
• H