SI-B001 作为单一药物或与化疗联合治疗消化系统恶性肿瘤

纳入标准：

1. 男女不限，年龄≥18岁；
2. 预期生存时间≥3个月；

3. 经组织学或病理证实的无法切除或转移的结直肠癌或胃癌患者：

   Cohort_A：患有不可切除或转移性胃癌、HER2 阴性、未经标准治疗的患者。

   Cohort_B：MSS KRASwt BRAFwt 不可切除或转移性结直肠癌患者，常规化疗联合 EGFR mab 失败，EGFR mab 停药少于 3 个月。

   Cohort_C：多线常规化疗失败（无 EGFR 单克隆抗体治疗）的 MSS KRASwt BRAFwt 不可切除或转移性结直肠癌患者。

   Cohort_D：MSI-H KRASwt BRAFwt 患者，患有不可切除或转移性结直肠癌，并且之前使用抗 PD-1 (L1) mab（不包括 EGFR mab）进行一线或二线治疗失败。

   Cohort_E：既往一线抗 PD-1 (L1) mab 治疗失败的 MSI-H KRASwt BRAFwt 不可切除或转移性结直肠癌患者。

   Cohort_F：使用一线奥沙利铂或伊立替康加氟尿嘧啶加或减去贝伐单抗的标准治疗失败的不可切除或转移性结直肠癌的 MSS KRASwt BRAFwt 患者。

4. 既往未接受过抗 EGFR 抗体治疗（不包括 Cohort_B）；
5. 同意提供原发性或转移性肿瘤存档的肿瘤组织标本（未染色切片（防切除））4个（厚度5μm）；同意提供6个未染色切片手术标本（抗切除，厚度10μm）或新鲜组织样本；
6. 必须至少有一个符合RECIST V1.1定义的可测量病灶；
7. Cohort_A、B、C适应度得分≤2，Cohort_D、E、F适应度得分≤1；
8. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE V5.0定义的≤1（研究人员判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性、激素治疗后稳定的甲减）替代疗法）；

9. 器官功能等级必须符合以下要求，符合以下标准：

   a) 骨髓功能：中性粒细胞计数（ANC）绝对值≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L（队列A、B、C患者血小板计数≥75×109/L），血红蛋白≥ 90 g/L（队列 A、B 和 C 患者的血红蛋白≥85 g/L）； B) 肝功能：总胆红素TBIL≤1.5×ULN （吉尔伯特综合征、肝癌或肝转移总胆红素TBIL≤3×ULN）；无肝转移患者AST和ALT≤2.5×ULN； AST和ALT≤5.0×ULN的肝转移患者； c）肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）； d) 尿常规/24小时蛋白定量：定性尿蛋白≤1+（若定性尿蛋白≥2+，可计入24小时<1g）； e)心功能：左心室射血分数≥50%； f) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

10. 具有生育能力的符合条件的患者（男性和女性）必须同意在试验期间和最后一次用药后至少 6 个月内与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲等）；育龄妇女必须在首次使用研究药物前 7 天内的血液或尿液妊娠试验呈阴性。

排除标准：

1. HER2阳性（免疫组化+++，或免疫组化+++FISH扩增）的结直肠癌患者；

2. 首次使用研究药物前4周内曾接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗及其他抗肿瘤治疗，但下列情况除外：

   口服氟尿嘧啶和小分子靶向药物为研究药物首次给药前2周或药物5个半衰期内（以较长者为准）；具有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内；

3. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过未上市的临床研究药物或治疗；
4. 首次使用研究药物前4周内曾接受过重大器官手术（不包括穿刺活检、气管切开术、胃造口术等）或有明显外伤，或试验期间需择期手术；
5. 既往接受过异基因造血干细胞移植或器官移植；

6. 严重心脑血管病史，包括但不限于：

   严重的心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅲ级房室传导阻滞等。

   在静息状态下，QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒或女性 QTc > 470 毫秒）；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、中风或其他3级以上心脑血管事件；纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥II级心力衰竭；

7. 活动性自身免疫和炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、炎症性肠病等，但I型糖尿病除外，甲状腺机能减退只能通过替代疗法控制，不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣） ;
8. 首次给药前3年内有其他恶性肿瘤病史，无复发转移迹象；
9. 高血压控制不佳（收缩压 & GT;150 mmHg 或舒张压 >100 mmHg）；
10. 根据 CTCAE V5.0 定义为 3 级或更高级别的肺部疾病；过去或现在患有间质性肺病 (ILD) 的患者；
11. 具有临床症状的脑实质或脑膜转移不适合研究者纳入；
12. 在之前的抗 EGFR 抗体治疗期间有≥ 3 级输液相关反应（仅限 Cohort_B）；
13. 已知对 SI-B001 的任何赋形剂和本研究中选择的化疗药物有过敏禁忌症；
14. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核病、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA拷贝数>104）或丙型肝炎病毒感染（HCV-RNA>中心检测下限）；
15. 需要全身治疗的活动性感染，如重症肺炎、菌血症、败血症等；
16. 孕妇或哺乳期妇女；
17. 有精神障碍或依从性差者；
18. 研究者认为受试者有其他严重全身性疾病病史或其他原因不适合参加本临床研究。