SI-B001 como agente único o en combinación con quimioterapia en el tratamiento de neoplasias malignas del sistema digestivo

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥18;
2. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;

3. Pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico o cáncer gástrico confirmado por histología o patología:

   Cohorte_A: pacientes con cáncer gástrico irresecable o metastásico, HER2 negativo, sin tratamiento estándar.

   Cohorte_B: pacientes con cáncer colorrectal metastásico o no resecable MSS KRASwt BRAFwt, fracaso de la quimioterapia convencional combinada con EGFR mab y retiro del EGFR mab durante menos de 3 meses.

   Cohorte_C: MSS KRASwt BRAFwt pacientes con cáncer colorrectal no resecable o metastásico que no respondieron a la quimioterapia convencional multilínea (sin terapia con anticuerpos monoclonales contra EGFR).

   Cohorte_D: MSI-H KRASwt BRAFwt pacientes con cáncer colorrectal no resecable o metastásico y fracaso previo del tratamiento de primera o segunda línea con anti-PD-1 (L1) mab (excluyendo EGFR mab).

   Cohorte_E: pacientes con MSI-H KRASwt BRAFwt con cáncer colorrectal no resecable o metastásico que previamente fracasaron con la terapia de primera línea con mab anti-PD-1 (L1).

   Cohorte_F: MSS KRASwt BRAFwt pacientes con cáncer colorrectal no resecable o metastásico que no han respondido al tratamiento estándar con oxaliplatino o irinotecán de primera línea más fluorouracilo más o menos bevacizumab.

4. Sin terapia previa con anticuerpos anti-EGFR (excluyendo Cohort_B);
5. Acepte proporcionar 4 muestras (grosor de 5 μm) de muestras de tejido tumoral (secciones no teñidas (antieliminación)) archivadas de tumores primarios o metastásicos; acepte proporcionar 6 secciones no teñidas de muestras quirúrgicas (antieliminación, grosor 10 μm) o tejido fresco muestras;
6. Debe haber al menos una lesión medible conforme a la definición RECIST V1.1;
7. Cohort_A, B, C puntajes de condición física ≤2, Cohort_D, E, F puntajes de condición física ≤1;
8. La toxicidad de la terapia antitumoral anterior se ha restaurado a ≤1 según lo definido por NCI-CTCAE V5.0 (excepto la toxicidad que los investigadores consideran que no representa un riesgo para la seguridad, como pérdida de cabello, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estabilizado después de la administración hormonal). terapia de reemplazo);

9. Los niveles de función de los órganos deben cumplir con los siguientes requisitos y cumplir con los siguientes estándares:

   A) Función de la médula ósea: valor absoluto de recuento de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L (recuento de plaquetas ≥75×109/L en pacientes con Cohorte_A, B y C), hemoglobina ≥ 90 g/L (hemoglobina ≥85 g/L en pacientes con Cohorte_A, B y C); B) Función hepática: Bilirrubina total TBIL≤1.5×ULN (bilirrubina total TBIL≤ 3×LSN en síndrome de Gilbert, cáncer de hígado o metástasis hepáticas); AST y ALT ≤2,5×LSN en pacientes sin metástasis hepáticas; AST y ALT ≤5,0×LSN en pacientes con metástasis hepática; C) Función renal: Creatinina (Cr) ≤1,5×LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (según fórmula de Cockcroft y Gault); D) Rutina de orina / cuantificación de proteína de 24 horas: proteína de orina cualitativa ≤1+ (si proteína de orina cualitativa ≥2+, se puede incluir 24 horas < 1g); E) Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%; F) Función de coagulación: Relación estandarizada internacional (INR) ≤1,5×ULN y tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤1,5×LSN;

10. Los pacientes elegibles (hombres y mujeres) que son fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable (método hormonal o de barrera o abstinencia, etc.) con su pareja durante el ensayo y durante al menos 6 meses después del último medicamento; Mujeres en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en sangre u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal con HER2 positivo (inmunohistoquímico +++, o inmunohistoquímico ++ con amplificación FISH);

2. Haber recibido quimioterapia, radioterapia, bioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia y otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio, excepto lo siguiente:

   El fluorouracilo oral y los fármacos dirigidos de molécula pequeña son 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo); Los medicamentos tradicionales chinos con indicaciones antitumorales se encontraban dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;

3. Recibió un fármaco o tratamiento clínico en investigación no comercializado dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco en investigación;
4. Se ha sometido a una cirugía mayor de órganos (excluyendo biopsia con aguja, traqueotomía, gastrostomía, etc.) o tiene un trauma significativo dentro de las 4 semanas antes del primer uso de los medicamentos del estudio, o necesita someterse a una cirugía electiva durante el ensayo;
5. Receptores previos de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos;

6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen pero no se limitan a:

   Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado iii, etc.

   En estado de reposo, el intervalo QT se prolongó (QTc > 450 mseg en hombres o QTc > 470 mseg en mujeres); síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardio-cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; insuficiencia cardíaca grado ≥II de la función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA);

7. Enfermedades autoinmunes e inflamatorias activas, como lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, etc., excepto diabetes tipo I, hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia de reemplazo y enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis) ;
8. Antecedentes de otros tumores malignos en los 3 años anteriores a la primera administración, sin signos de recurrencia ni metástasis;
9. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica & GT;150 mmHg o presión diastólica >100 mmHg);
10. Enfermedad pulmonar definida como grado 3 o superior según CTCAE V5.0; Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) pasada o presente;
11. Las metástasis meníngeas o parenquimatosas cerebrales con síntomas clínicos no son adecuadas para que las incluya el investigador;
12. Tuvo reacciones relacionadas con la infusión de grado ≥ 3 durante la terapia previa con anticuerpos anti-EGFR (cohorte_B solamente);
13. Existen contraindicaciones alérgicas conocidas para cualquier excipiente de SI-B001 y agentes quimioterapéuticos seleccionados en este estudio;
14. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección por el virus de la hepatitis B activa (número de copias de ADN-VHB > 104) o infección por el virus de la hepatitis C (ARN-VHC > límite inferior de detección del centro);
15. Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.;
16. Mujeres embarazadas o lactantes;
17. Personas con trastornos mentales o bajo cumplimiento;
18. El investigador considera que el sujeto tiene antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves u otras razones y no es apto para participar en este estudio clínico.