SI-B001 como agente único ou em combinação com quimioterapia no tratamento de malignidades do sistema digestivo

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade ≥18;
2. Tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;

3. Pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático ou câncer gástrico confirmado por histologia ou patologia:

   Coorte_A: Pacientes com câncer gástrico irressecável ou metastático, HER2-negativo, sem tratamento padrão.

   Coorte_B: Pacientes com câncer colorretal metastático ou irressecável MSS KRASwt BRAFwt, falha da quimioterapia convencional combinada com EGFR mab e retirada de EGFR mab por menos de 3 meses.

   Coorte_C: Pacientes MSS KRASwt BRAFwt com câncer colorretal irressecável ou metastático que falharam na quimioterapia convencional multilinha (sem terapia com anticorpo monoclonal EGFR).

   Coorte_D: Pacientes MSI-H KRASwt BRAFwt com câncer colorretal irressecável ou metastático e falha anterior de tratamento de primeira ou segunda linha com anti-PD-1 (L1) mab (excluindo EGFR mab).

   Coorte_E: Pacientes MSI-H KRASwt BRAFwt com câncer colorretal irressecável ou metastático que falharam anteriormente na terapia mab anti-PD-1 (L1) de primeira linha.

   Coorte_F: Pacientes MSS KRASwt BRAFwt com câncer colorretal irressecável ou metastático que falharam na terapia padrão com oxaliplatina de primeira linha ou irinotecano mais fluorouracil mais ou menos bevacizumabe.

4. Nenhuma terapia anterior com anticorpo anti-EGFR (excluindo Coorte_B);
5. Concordar em fornecer 4 espécimes (espessura de 5 μm) de amostras de tecido tumoral (seções não coradas (anti-remoção)) arquivando tumores primários ou metastáticos; concorda em fornecer 6 espécimes cirúrgicos de seções não coradas (anti-remoção, espessura 10 μm) ou tecido fresco amostras;
6. Deve haver pelo menos uma lesão mensurável em conformidade com a definição RECIST V1.1;
7. Coorte_A, B, C pontuações de aptidão ≤2, Coorte_D, E, F pontuações de aptidão ≤1;
8. A toxicidade da terapia antitumoral anterior foi restaurada para ≤1, conforme definido pelo NCI-CTCAE V5.0 (exceto para toxicidade que os pesquisadores julgam não ser de risco à segurança, como perda de cabelo, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo estabilizado após tratamento hormonal Terapia de reposição);

9. Os níveis de função do órgão devem atender aos seguintes requisitos e atender aos seguintes padrões:

   A) Função da medula óssea: valor absoluto da contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L (contagem de plaquetas ≥75×109/L em pacientes com Coorte_A, B e C), hemoglobina ≥ 90 g/L (hemoglobina ≥85 g/L em pacientes com Coorte_A, B e C); B) Função hepática: bilirrubina total TBIL≤1,5 × LSN (bilirrubina total TBIL≤ 3×LSN na síndrome de Gilbert, câncer hepático ou metástases hepáticas); AST e ALT ≤2,5×LSN em pacientes sem metástase hepática; AST e ALT ≤5,0×LSN em pacientes com metástase hepática; C) Função renal: Creatinina (Cr) ≤1,5×LSN, ou clearance de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault); D) Rotina de urina / quantificação de proteína de 24 horas: proteína qualitativa na urina ≤1+ (se proteína qualitativa na urina ≥2+, 24 horas < 1g pode ser incluída); E) Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%; F) Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤1,5×LSN e tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5×LSN;

10. Pacientes elegíveis (homens e mulheres) que são férteis devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência, etc.) com seu parceiro durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última medicação;Mulheres em idade reprodutiva deve ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo dentro de 7 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com câncer colorretal com HER2 positivo (imuno-histoquímica +++, ou imuno-histoquímica ++ com amplificação de FISH);

2. Recebeu quimioterapia, radioterapia, bioterapia, terapia endócrina, imunoterapia e outra terapia antitumoral dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, exceto o seguinte:

   O fluorouracil oral e os medicamentos direcionados a moléculas pequenas são 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo ou dentro das 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo); Os medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais estavam dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo;

3. Recebeu um medicamento experimental clínico não comercializado ou tratamento dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento experimental;
4. Foi submetido a cirurgia de órgão importante (excluindo biópsia por agulha, traqueostomia, gastrostomia, etc.) ou sofreu trauma significativo dentro de 4 semanas antes do primeiro uso dos medicamentos do estudo, ou precisa ser submetido a cirurgia eletiva durante o estudo;
5. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos;

6. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

   Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau III, etc.

   No estado de repouso, o intervalo QT foi prolongado (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiocerebrovasculares de grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira administração; Grau de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥II insuficiência cardíaca;

7. Doenças autoimunes e inflamatórias ativas, como lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, etc., exceto diabetes tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas com terapia de reposição e doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase) ;
8. História de outros tumores malignos nos 3 anos anteriores à primeira administração, sem sinais de recorrência e metástase;
9. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica & GT;150 mmHg ou pressão diastólica >100 mmHg);
10. Doença pulmonar definida como grau 3 ou superior de acordo com CTCAE V5.0;Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) passada ou atual;
11. Metástases parenquimatosas cerebrais ou meníngeas com sintomas clínicos não são adequadas para inclusão pelo investigador;
12. Tiveram reações relacionadas à infusão de grau ≥ 3 durante terapia anterior com anticorpo anti-EGFR (somente Coorte_B);
13. Existem contra-indicações alérgicas conhecidas a quaisquer excipientes de SI-B001 e agentes quimioterápicos selecionados neste estudo;
14. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > 104) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV-RNA > limite inferior do centro de detecção);
15. Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.;
16. Mulheres grávidas ou lactantes;
17. Pessoas com transtornos mentais ou baixa adesão;
18. O investigador considera que o sujeito tem histórico de outras doenças sistêmicas graves ou outros motivos e não é adequado para participar deste estudo clínico.