SI-B001 come agente singolo o in combinazione con la chemioterapia nel trattamento delle neoplasie dell'apparato digerente

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥18;
2. Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;

3. Pazienti con carcinoma colorettale non resecabile o metastatico o carcinoma gastrico confermato da istologia o patologia:

   Coorte_A: pazienti con carcinoma gastrico non resecabile o metastatico, HER2-negativo, senza trattamento standard.

   Coorte_B: pazienti con carcinoma colorettale MSS KRASwt BRAFwt non resecabile o metastatico, fallimento della chemioterapia convenzionale combinata con EGFR mab e sospensione di EGFR mab per meno di 3 mesi.

   Coorte_C: pazienti con MSS KRASwt BRAFwt con carcinoma colorettale non resecabile o metastatico che hanno fallito la chemioterapia convenzionale multilinea (senza terapia con anticorpi monoclonali EGFR).

   Coorte_D: pazienti con MSI-H KRASwt BRAFwt con carcinoma colorettale non resecabile o metastatico e precedente fallimento del trattamento di prima o seconda linea con mab anti-PD-1 (L1) (escluso mab EGFR).

   Coorte_E: pazienti con MSI-H KRASwt BRAFwt con carcinoma colorettale non resecabile o metastatico che hanno precedentemente fallito la terapia con mab anti-PD-1 (L1) di prima linea.

   Coorte_F: pazienti con MSS KRASwt BRAFwt con carcinoma colorettale non resecabile o metastatico che hanno fallito la terapia standard con oxaliplatino o irinotecan più fluorouracile più o meno bevacizumab.

4. Nessuna precedente terapia con anticorpi anti-EGFR (esclusa Coorte_B);
5. Accettare di fornire 4 campioni (spessore 5μm) di campioni di tessuto tumorale (sezioni non colorate (anti-rimozione)) archiviati da tumori primari o metastatici; accettare di fornire 6 sezioni non colorate campioni chirurgici (anti-rimozione, spessore 10μm) o tessuto fresco campioni;
6. Deve esserci almeno una lesione misurabile conforme alla definizione RECIST V1.1;
7. Coorte_A, B, C punteggi di fitness ≤2, Coorte_D, E, F punteggi di fitness ≤1;
8. La tossicità della precedente terapia antitumorale è stata ripristinata a ≤1 come definito da NCI-CTCAE V5.0 (ad eccezione della tossicità che i ricercatori ritengono non presentare alcun rischio per la sicurezza, come la perdita di capelli, la neurotossicità periferica di grado 2 e l'ipotiroidismo stabilizzato dopo terapia ormonale terapia sostitutiva);

9. I livelli di funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti e soddisfare i seguenti standard:

   A) Funzione del midollo osseo: valore assoluto della conta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L (conta piastrinica ≥75×109/L nei pazienti con coorte_A, B e C), emoglobina ≥ 90 g/L (emoglobina ≥85 g/L nei pazienti con Coorte_A, B e C); B) Funzionalità epatica: bilirubina totale TBIL≤1,5×ULN (bilirubina totale TBIL≤ 3×ULN nella sindrome di Gilbert, cancro al fegato o metastasi epatiche); AST e ALT ≤2,5×ULN in pazienti senza metastasi epatiche; AST e ALT ≤5,0×ULN in pazienti con metastasi epatiche; C) Funzione renale: Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN, o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault); D) Routine urinaria / Quantificazione delle proteine ​​nelle 24 ore: proteine ​​urinarie qualitative ≤1+ (se le proteine ​​urinarie qualitative ≥2+, possono essere incluse 24 ore < 1 g); E) Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%; F) Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤1,5×ULN e tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN;

10. I pazienti idonei (maschi e femmine) che sono fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza, ecc.) con il proprio partner durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento; Donne in età fertile deve avere un test di gravidanza su sangue o urina negativo entro 7 giorni prima del primo utilizzo del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma del colon-retto con HER2 positivo (immunoistochimico +++ o immunoistochimico ++ con amplificazione FISH);

2. Aver ricevuto chemioterapia, radioterapia, bioterapia, terapia endocrina, immunoterapia e altra terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti il ​​primo utilizzo del farmaco in studio, ad eccezione di quanto segue:

   Il fluorouracile orale e i farmaci mirati a piccole molecole sono 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o entro le 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo); Le medicine tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali erano entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;

3. Ricevuto un farmaco sperimentale clinico non commercializzato o un trattamento entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale;
4. Ha subito un intervento chirurgico agli organi principali (esclusi agobiopsia, tracheotomia, gastrostomia, ecc.) o ha subito un trauma significativo entro 4 settimane prima del primo utilizzo dei farmaci in studio, o deve sottoporsi a chirurgia elettiva durante lo studio;
5. Precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi;

6. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

   Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado III, ecc.

   Nello stato di riposo, l'intervallo QT era prolungato (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardio-cerebrovascolari di grado 3 o superiore nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione; insufficienza cardiaca di grado ≥II della funzionalità cardiaca della New York Heart Association (NYHA);

7. Malattie autoimmuni e infiammatorie attive, come il lupus eritematoso sistemico, la malattia infiammatoria intestinale, ecc., eccetto il diabete di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia sostitutiva e le malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (per es., vitiligine, psoriasi) ;
8. Una storia di altri tumori maligni entro 3 anni prima della prima somministrazione, senza segni di recidiva e metastasi;
9. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica & GT; 150 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg);
10. Malattia polmonare definita di grado 3 o superiore secondo CTCAE V5.0; Pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) pregressa o presente;
11. Le metastasi cerebrali parenchimali o meningee con sintomi clinici non sono adatte per l'inclusione da parte dello sperimentatore;
12. Aveva reazioni correlate all'infusione di grado ≥ 3 durante la precedente terapia con anticorpi anti-EGFR (solo Coorte_B);
13. Sono note controindicazioni allergiche a qualsiasi eccipiente di SI-B001 e agenti chemioterapici selezionati in questo studio;
14. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B (numero di copie HBV-DNA > 104) o infezione da virus dell'epatite C (HCV-RNA > limite inferiore di rilevazione del centro);
15. Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.;
16. Donne in gravidanza o in allattamento;
17. Persone con disturbi mentali o scarsa compliance;
18. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto abbia una storia di altre gravi malattie sistemiche o altri motivi e non sia idoneo a partecipare a questo studio clinico.