SI-B001 в качестве отдельного агента или в сочетании с химиотерапией при лечении злокачественных новообразований пищеварительной системы

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет;
2. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;

3. Пациенты с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком или раком желудка, подтвержденным гистологически или патологически:

   Когорта_A: Пациенты с нерезектабельным или метастатическим раком желудка, HER2-отрицательные, без стандартного лечения.

   Когорта_B: пациенты с MSS KRASwt BRAFwt нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком, неэффективностью традиционной химиотерапии в сочетании с EGFR mab и отменой EGFR mab менее чем на 3 месяца.

   Когорта_C: пациенты MSS KRASwt BRAFwt с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком, у которых многоканальная традиционная химиотерапия оказалась неэффективной (без терапии моноклональными антителами EGFR).

   Когорта_D: пациенты MSI-H KRASwt BRAFwt с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком и предшествующей неудачей лечения первой или второй линии моноклональными антителами против PD-1 (L1) (за исключением моноклональных антител EGFR).

   Когорта_E: пациенты MSI-H KRASwt BRAFwt с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком, у которых ранее не применялась терапия анти-PD-1 (L1) моноклональными антителами первой линии.

   Когорта_F: пациенты MSS KRASwt BRAFwt с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком, у которых стандартная терапия первой линии оксалиплатином или иринотеканом плюс фторурацил плюс или минус бевацизумаб оказалась неэффективной.

4. Отсутствие предшествующей терапии антителами против EGFR (за исключением когорты_B);
5. Согласитесь предоставить 4 образца (толщиной 5 мкм) образцов опухолевой ткани (неокрашенные срезы (антиудаление)) архивации первичных или метастатических опухолей; согласитесь предоставить 6 неокрашенных срезов хирургических образцов (неокрашенных, толщиной 10 мкм) или свежих тканей образцы;
6. Должно быть по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST V1.1;
7. Cohort_A, B, C показатели пригодности ≤2, Cohort_D, E, F показатели пригодности ≤1;
8. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии была восстановлена ​​до ≤1 в соответствии с определением NCI-CTCAE V5.0 (за исключением токсичности, которую исследователи считают не представляющей риска для безопасности, такой как выпадение волос, периферическая нейротоксичность 2 степени и стабилизированный гипотиреоз после введения гормонов). заместительная терапия);

9. Уровни функций органов должны отвечать следующим требованиям и соответствовать следующим стандартам:

   А) Функция костного мозга: абсолютное значение количества нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л (количество тромбоцитов ≥75×109/л у пациентов с когортами_A, B и C), гемоглобин ≥ 90 г/л (гемоглобин ≥85 г/л у пациентов с когортами_A, B и C); B) Функция печени: Общий билирубин TBIL≤1,5×ВГН (общий билирубин TBIL≤ 3×ULN при синдроме Жильбера, раке печени или метастазах в печень); АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН у пациентов без метастазов в печень; АСТ и АЛТ ≤5,0×ВГН у пациентов с метастазами в печень; C) Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (Кк) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта); D) рутинный анализ мочи/количественное определение белка за 24 часа: качественный белок мочи ≤1+ (если качественный белок мочи ≥2+, можно включить 24 часа <1 г); E) Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥50%; F) Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН;

10. Подходящие пациенты (мужчины и женщины), способные к деторождению, должны договориться об использовании надежного метода контрацепции (гормонального или барьерного метода или воздержания и т. д.) со своим партнером во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после приема последнего лекарства; Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови или мочи на беременность в течение 7 дней до первого применения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Больные колоректальным раком с положительным HER2 (иммуногистохимически +++ или иммуногистохимически ++ с амплификацией FISH);

2. Получали химиотерапию, лучевую терапию, биотерапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и другую противоопухолевую терапию в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата, за исключением следующего:

   Пероральный прием фторурацила и низкомолекулярных таргетных препаратов осуществляется за 2 недели до первого введения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше); Традиционные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями принимали в течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата;

3. Получал непродаваемый клинический исследуемый препарат или лечение в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата;
4. Перенес обширную операцию на органе (за исключением пункционной биопсии, трахеотомии, гастростомии и т. д.) или получил серьезную травму в течение 4 недель до первого применения исследуемых препаратов, или ему необходимо пройти плановую операцию во время исследования;
5. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов;

6. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, но не ограничиваясь:

   Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада III степени и т. д.

   В состоянии покоя интервал QT удлинялся (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые события 3 степени или выше в течение 6 месяцев до первого введения; сердечная недостаточность ≥II степени сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);

7. Активные аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника и др., кроме сахарного диабета I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной терапией, и кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз) ;
8. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей в течение 3 лет до первого введения без признаков рецидива и метастазирования;
9. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление & GT; 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.);
10. Легочное заболевание, определяемое как степень 3 или выше в соответствии с CTCAE V5.0; Пациенты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) в прошлом или в настоящее время;
11. Церебральные паренхиматозные или менингеальные метастазы с клиническими симптомами не подходят для включения исследователем;
12. Имели инфузионные реакции ≥ 3 степени во время предшествующей терапии антителами против EGFR (только когорта_B);
13. Известны аллергические противопоказания к любым вспомогательным веществам SI-B001 и химиотерапевтическим агентам, выбранным в этом исследовании;
14. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV > 104) или инфекция вируса гепатита С (РНК ВГС > нижнего предела обнаружения в центре);
15. Активные инфекции, требующие системного лечения, такие как тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.;
16. Беременные или кормящие женщины;
17. Лица с психическими расстройствами или плохой комплаентностью;
18. Исследователь считает, что у субъекта в анамнезе были другие серьезные системные заболевания или другие причины, и он не подходит для участия в данном клиническом исследовании.