SI-B001 als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen des Verdauungssystems

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥18;
2. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;

3. Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Dickdarmkrebs oder Magenkrebs, bestätigt durch Histologie oder Pathologie:

   Kohorte_A: Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Magenkrebs, HER2-negativ, ohne Standardbehandlung.

   Kohorte_B: Patienten mit MSS KRASwt BRAFwt inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs, Versagen einer konventionellen Chemotherapie in Kombination mit EGFR-mab und Absetzen von EGFR-mab für weniger als 3 Monate.

   Kohorte_C: MSS-KRASwt-BRAFwt-Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen eine konventionelle Multiline-Chemotherapie (ohne Therapie mit monoklonalen EGFR-Antikörpern) fehlgeschlagen ist.

   Kohorte_D: MSI-H KRASwt BRAFwt-Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Kolorektalkarzinom und vorherigem Versagen der Erst- oder Zweitlinientherapie mit Anti-PD-1 (L1)-mab (ausgenommen EGFR-mab).

   Kohorte_E: MSI-H KRASwt BRAFwt-Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen zuvor eine Anti-PD-1 (L1)-mab-Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist.

   Kohorte_F: MSS KRASwt BRAFwt-Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen die Standardtherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan plus Fluorouracil plus oder minus Bevacizumab als Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist.

4. Keine vorherige Anti-EGFR-Antikörpertherapie (außer Kohorte_B);
5. Stimmen Sie zu, 4 Proben (Dicke 5 μm) von Tumorgewebeproben (nicht gefärbte Schnitte (Anti-Entfernung)) zur Archivierung von primären oder metastatischen Tumoren bereitzustellen; stimmen Sie zu, 6 ungefärbte Schnitte, chirurgische Proben (Anti-Entfernung, Dicke 10 μm) oder frisches Gewebe bereitzustellen Proben;
6. Es muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein, die der Definition von RECIST V1.1 entspricht;
7. Kohorte_A, B, C Fitnesswerte ≤2, Kohorte_D, E, F Fitnesswerte ≤1;
8. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie wurde gemäß NCI-CTCAE V5.0 auf ≤1 wiederhergestellt (mit Ausnahme der Toxizität, die die Forscher als kein Sicherheitsrisiko einschätzen, wie Haarausfall, periphere Neurotoxizität Grad 2 und stabilisierte Hypothyreose nach Hormon Ersatztherapie);

9. Organfunktionsebenen müssen die folgenden Anforderungen erfüllen und die folgenden Standards erfüllen:

   A) Knochenmarkfunktion: Absolutwert der Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l bei Patienten mit Kohorte_A, B und C), Hämoglobin ≥ 90 g/l (Hämoglobin ≥85 g/l bei Patienten mit Kohorte_A, B und C); B) Leberfunktion: Gesamtbilirubin TBIL ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin TBIL ≤ 3 × ULN bei Gilbert-Syndrom, Leberkrebs oder Lebermetastasen); AST und ALT ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; AST und ALT ≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; C) Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß Formel von Cockcroft und Gault); D) Urinroutine / 24-Stunden-Proteinquantifizierung: qualitatives Urinprotein ≤1+ (wenn qualitatives Urinprotein ≥2+, kann 24 Stunden < 1g eingeschlossen werden); E) Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %; F) Gerinnungsfunktion: Internationales standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

10. Geeignete Patientinnen (männlich und weiblich), die fruchtbar sind, müssen zustimmen, zusammen mit ihrem Partner während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Medikation eine zuverlässige Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz usw.) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments einen negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Darmkrebspatienten mit HER2-positiv (immunhistochemisch +++ oder immunhistochemisch ++ mit FISH-Amplifikation);

2. Chemotherapie, Strahlentherapie, Biotherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie und andere Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden:

   Oral verabreichtes Fluorouracil und niedermolekulare zielgerichtete Medikamente 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb der 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist); Die traditionellen chinesischen Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen wurden innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments verabreicht;

3. Erhalten eines nicht vermarkteten klinischen Prüfpräparats oder einer Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats;
4. Hat sich einer größeren Organoperation unterzogen (ausgenommen Nadelbiopsie, Tracheotomie, Gastrostomie usw.) oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienmedikamente ein signifikantes Trauma erlitten oder muss sich während der Studie einer elektiven Operation unterziehen;
5. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation;

6. Eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block III. Grades usw.

   Im Ruhezustand war das QT-Intervall verlängert (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen); akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiozerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; New York Heart Association (NYHA) Herzfunktion Grad ≥II Herzinsuffizienz;

7. Aktive Autoimmun- und entzündliche Erkrankungen, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankungen usw., außer Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis) ;
8. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Verabreichung ohne Anzeichen eines Wiederauftretens und einer Metastasierung;
9. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck & GT; 150 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg);
10. Lungenerkrankung definiert als Grad 3 oder höher gemäß CTCAE V5.0; Patienten mit vergangener oder gegenwärtiger interstitieller Lungenerkrankung (ILD);
11. Zerebrale parenchymale oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen sind für den Prüfarzt nicht geeignet;
12. Hatte infusionsbedingte Reaktionen ≥ Grad 3 während einer vorherigen Anti-EGFR-Antikörpertherapie (nur Kohorte_B);
13. Es gibt bekannte allergische Kontraindikationen für alle Hilfsstoffe von SI-B001 und Chemotherapeutika, die in dieser Studie ausgewählt wurden;
14. Humaner Immundefizienz-Virus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 104) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-RNA > mittlere Nachweisuntergrenze);
15. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.;
16. Schwangere oder stillende Frauen;
17. Personen mit psychischen Störungen oder schlechter Compliance;
18. Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Proband anamnestisch andere schwere systemische Erkrankungen oder andere Gründe hat und nicht geeignet ist, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.