SI-B001 als monotherapie of in combinatie met chemotherapie bij de behandeling van maligniteiten van het spijsverteringsstelsel

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥18;
2. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;

3. Patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker of maagkanker bevestigd door histologie of pathologie:

   Cohort_A: Patiënten met inoperabele of gemetastaseerde maagkanker, HER2-negatief, zonder standaardbehandeling.

   Cohort_B: Patiënten met MSS KRASwt BRAFwt inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker, falen van conventionele chemotherapie in combinatie met EGFR-mab en stopzetting van EGFR-mab gedurende minder dan 3 maanden.

   Cohort_C: MSS KRASwt BRAFwt-patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker bij wie conventionele multiline-chemotherapie (zonder therapie met EGFR-monoklonale antilichamen) heeft gefaald.

   Cohort_D: MSI-H KRASwt BRAFwt-patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker en eerder gefaalde eerste- of tweedelijnsbehandeling met anti-PD-1 (L1) mab (exclusief EGFR mab).

   Cohort_E: MSI-H KRASwt BRAFwt-patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker bij wie eerder de eerstelijns anti-PD-1 (L1) mab-therapie niet is gelukt.

   Cohort_F: MSS KRASwt BRAFwt-patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker bij wie de standaardtherapie met eerstelijns oxaliplatine of irinotecan plus fluorouracil plus of minus bevacizumab niet is aangeslagen.

4. Geen eerdere anti-EGFR-antilichaamtherapie (exclusief Cohort_B);
5. Akkoord gaan om 4 specimens (dikte 5μm) van tumorweefselspecimens (niet-gekleurde secties (anti-verwijdering)) te verstrekken die gearchiveerd zijn van primaire of metastatische tumoren; ermee akkoord gaan om 6 ongekleurde secties chirurgische specimens (anti-verwijdering, dikte 10μm) of vers weefsel te verstrekken monsters;
6. Er moet ten minste één meetbare laesie zijn die voldoet aan de RECIST V1.1-definitie;
7. Cohort_A, B, C fitnessscores ≤2, Cohort_D, E, F fitnessscores ≤1;
8. Toxiciteit van eerdere antitumortherapie is hersteld tot ≤1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE V5.0 (behalve voor toxiciteit die volgens de onderzoekers geen veiligheidsrisico inhoudt, zoals haaruitval, graad 2 perifere neurotoxiciteit en gestabiliseerde hypothyreoïdie na hormoontherapie). vervangingstherapie);

9. Orgaanfunctieniveaus moeten aan de volgende vereisten voldoen en voldoen aan de volgende normen:

   A) Beenmergfunctie: absolute waarde van het aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, het aantal bloedplaatjes ≥100×109/l (het aantal bloedplaatjes ≥75×109/l bij patiënten met cohort_A, B en C), hemoglobine ≥ 90 g/L (hemoglobine ≥85 g/L bij patiënten met Cohort_A, B en C); B) Leverfunctie: totaal bilirubine TBIL≤1,5×ULN (totaal bilirubine TBIL≤ 3×ULN bij het syndroom van Gilbert, leverkanker of levermetastasen); ASAT en ALAT ≤2,5×ULN bij patiënten zonder levermetastasen; ASAT en ALAT ≤5,0×ULN bij patiënten met levermetastasen; C) Nierfunctie: Creatinine (Cr) ≤1,5×ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault); D) Urineroutine / 24-uurs eiwitkwantificering: kwalitatief urine-eiwit ≤1+ (indien kwalitatief urine-eiwit ≥2+ kan 24 uur < 1g worden opgenomen); E) Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie ≥50%; F) Stollingsfunctie: internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN, en geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) ≤1,5×ULN;

10. In aanmerking komende patiënten (mannelijk en vrouwelijk) die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode (hormonale of barrièremethode of onthouding, enz.) te gebruiken met hun partner tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste medicatie; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest in bloed of urine hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Colorectale kankerpatiënten met HER2-positief (immunohistochemisch +++, of immunohistochemisch ++ met FISH-amplificatie);

2. Chemotherapie, radiotherapie, biotherapie, endocriene therapie, immunotherapie en andere antitumortherapie hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van de volgende:

   Orale fluorouracil en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen zijn 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen de 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is); De traditionele Chinese medicijnen met antitumorindicaties waren binnen 2 weken voor het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;

3. Een niet op de markt gebracht klinisch onderzoeksgeneesmiddel of behandeling ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Heeft een grote orgaanoperatie ondergaan (exclusief naaldbiopsie, tracheotomie, gastrostomie, enz.) of heeft een aanzienlijk trauma opgelopen binnen 4 weken vóór het eerste gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen, of moet een electieve operatie ondergaan tijdens de studie;
5. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie;

6. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, graad iii atrioventriculair blok, enz.

   In rust was het QT-interval verlengd (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen); Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardio-cerebrovasculaire gebeurtenissen van graad 3 of hoger binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening; New York Heart Association (NYHA) hartfunctiegraad ≥II hartfalen;

7. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, enz., behalve diabetes type I, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht met substitutietherapie en huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis) ;
8. Een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, zonder tekenen van recidief en metastase;
9. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk & GT;150 mmHg of diastolische druk >100 mmHg);
10. Longziekte gedefinieerd als graad 3 of hoger volgens CTCAE V5.0;Patiënten met interstitiële longziekte (ILD) in het verleden of nu;
11. Cerebrale parenchymale of meningeale metastasen met klinische symptomen komen niet in aanmerking voor opname door de onderzoeker;
12. Had infusiegerelateerde reacties van ≥ graad 3 tijdens eerdere anti-EGFR-antilichaamtherapie (alleen Cohort_B);
13. Er zijn bekende allergische contra-indicaties voor alle hulpstoffen van SI-B001 en chemotherapeutica die in dit onderzoek zijn geselecteerd;
14. Humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIVAb) positief, actieve tuberculose, actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV-DNA-kopienummer > 104) of infectie met hepatitis C-virus (HCV-RNA > centrumdetectie ondergrens);
15. Actieve infecties die systemische behandeling vereisen, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.;
16. Zwangere of zogende vrouwen;
17. Personen met psychische stoornissen of slechte therapietrouw;
18. De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van andere ernstige systemische ziekten of om andere redenen en niet geschikt is om deel te nemen aan deze klinische studie.