Marizomib 中枢神经系统 (CNS)

纳入标准：

• 以前根据标准 IMWG 标准诊断为 MM，目前需要治疗。
• CNS 受累队列中的患者必须具有 MM 的 CNS 受累，定义为脑膜骨髓瘤病和/或软脑膜疾病和/或累及脑实质的颅内浆细胞瘤的放射学证据。
• CNS 相关队列中的患者必须接受过至少一种或多种先前的治疗，包括 IMiD 和蛋白酶体抑制剂，并且在最后一次治疗时或完成后 60 天内表现出疾病进展。
• RRMM 队列中的患者必须接受过至少两种或两种以上的先前治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，并且在最后一次治疗完成时或完成后 60 天内表现出疾病进展。

• RRMM 队列中的患者必须具有定义为以下至少一项的可测量疾病：

  • 血清 M 蛋白 ≥ 0.5 g/dL (≥5 g/L)
  • 尿M蛋白≥200 mg/24小时
  • 血清游离轻链 (FLC) 检测：涉及的 FLC 检测≥10 mg/dL（≥100 mg/L）且血清 FLC 比率异常（<0.26 或 >1.65）

• 在以下参数范围内筛选实验室评估

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000 个细胞/dL (1.0 x 109/L)（第一次给药前 14 天内不能使用生长因子）
  • 血小板计数 ≥ 75,000 个细胞/dL (75 x 109/L)（在开始治疗前 14 天内无需输血）
  • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dl（允许输注红细胞）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN
  • 计算的肌酐清除率 ≥ 45 mL/min
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）
• 所有研究参与者都必须注册到强制性 POMALYST REMS® 计划，并且愿意并能够遵守 POMALYST REMS® 计划的要求。
• 具有生殖潜力的女性必须遵守 POMALYST REMS® 计划中要求的预定测试。
• 能够每天服用阿司匹林（81 或 325 毫克）作为预防性抗凝药（对阿司匹林不耐受的患者可使用华法林或低分子肝素）。
• 在执行任何与研究相关的程序之前，患者已自愿提供书面知情同意书，而不是正常医疗护理的一部分，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 之前接触过 marizomib。 泊马度胺或泊马度胺组合的原发性不应性。 允许先前使用泊马度胺，但患者必须表现出耐受性（定义为无 3 级或更高级别的非血液学毒性），以及对基于泊马度胺的治疗有反应（定义为 MR 或更好）。
• 在入组前 3 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或治愈性治疗/观察等待后的低风险前列腺癌除外。
• 可能干扰泊马度胺口服吸收的已知胃肠道疾病或胃肠道手术，包括吞咽困难。
• 全身治疗，在泊马度胺首次给药前 14 天内，使用强 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），或使用圣约翰草。
• 周围神经病变 ≥ 3 级，或 2 级并在筛选期间进行临床检查并伴有疼痛。
• 研究者认为会给患者带来过度风险或会对他/她参与本研究产生不利影响的任何医学或精神疾病。
• 目前未控制的心血管疾病，包括未控制的高血压、未控制的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、3 级血栓栓塞事件或过去 6 个月内的心肌梗塞。
• 在开始治疗前规定的时间范围内接受以下治疗： 3 周内对 MM 进行过细胞毒性治疗，包括细胞毒性研究药物； 2 周内的 IMiD、PI、皮质类固醇、其他批准的治疗剂和单克隆抗体 (Mab)；和 4 周内的研究性治疗。 请注意考虑 MM 中已经批准的药物类别的研究药物的间隔（例如 Cell-Mods, Mabs) 可以根据具体情况与 PI 一起考虑。 在 12 周内进行过外周血干细胞移植并在 30 天内使用活疫苗。
• 具有活动性移植物抗宿主病（2 级或更高级别）的先前同种异体干细胞移植。
• 治疗开始后 4 周内的先前主要外科手术或放射治疗（这不包括治疗开始后 7 天内用于控制骨痛的有限疗程放射）。
• 对于 RRMM 队列，皮质类固醇的每日需求量相当于 > 10 mg/天泼尼松，吸入皮质类固醇除外。 对于需要更高剂量皮质类固醇来控制血管源性水肿的中枢神经系统受累患者（例如 16 毫克/天地塞米松），资格将在与 PI 讨论后根据具体情况确定。
• 根据美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI CTC AE v.5.0），之前治疗未解决的任何 > 1 级不良反应。 允许存在任何级别的脱发或 ≤ 2 级的周围神经病变而无疼痛。
• 并发症状性淀粉样变性或浆细胞白血病。
• POEMS 综合征（浆细胞恶液质伴多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变）。
• 治疗开始后 7 天内需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活动性感染。
• 已知人类免疫缺陷病毒或活动性丙型肝炎病毒感染。

• 活动性乙型肝炎病毒感染（定义为 HBsAg+）。

  • 允许先前接种过乙型肝炎疫苗的患者（定义为 HBsAg-、抗-HBs+、抗-HBc-）。
  • 非活动性乙型肝炎（HBsAg-、抗-HBs+、抗-HBc+）可由研究者在考虑再激活风险后酌情决定入组。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 多形性红斑病史或对先前的 IMiD's® 严重超敏反应。
• 不能耐受血栓预防。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 已知对沙利度胺或来那度胺或本研究中包含的其他药物过敏。

如果在服用沙利度胺、来那度胺、泊马度胺或类似药物时以脱屑皮疹为特征，则发生结节性红斑。

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