Marizomib Sistema Nervioso Central (SNC)

Criterios de inclusión:

• Previamente diagnosticado con MM según los criterios estándar del IMWG y actualmente requiere tratamiento.
• Los pacientes en la cohorte con afectación del SNC deben tener afectación del SNC por MM definida por mielomatosis meníngea y/o evidencia radiológica de enfermedad leptomeníngea y/o plasmocitoma intracraneal con afectación del parénquima cerebral.
• Los pacientes en la cohorte involucrada en el SNC deben haber recibido al menos una o más líneas de terapia previas, incluido un IMiD y un inhibidor del proteasoma, y ​​haber demostrado una progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores a la finalización de la última terapia.
• Los pacientes de la cohorte RRMM deben haber recibido al menos dos o más tratamientos previos, incluidos lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, y ​​haber demostrado una progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores a la finalización del último tratamiento.

• Los pacientes de la cohorte RRMM deben tener una enfermedad medible definida como al menos uno de los siguientes:

  • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL (≥5 g/L)
  • Proteína M en orina ≥200 mg/24 horas
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: ensayo de FLC implicado ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) y una relación de FLC en suero anormal (<0,26 o >1,65)

• Evaluaciones de laboratorio de detección dentro de los siguientes parámetros

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/dl (1,0 x 109/l) (los factores de crecimiento no se pueden utilizar en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco)
  • Recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/dL (75 x 109/L) (sin necesidad de transfusiones durante los 14 días previos al inicio de la terapia)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (se permiten transfusiones de glóbulos rojos)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 45 ml/min
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio POMALYST REMS® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa POMALYST REMS®.
• Las hembras con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas programadas según lo exige el programa POMALYST REMS®.
• Capaz de tomar aspirina (81 o 325 mg) diariamente como anticoagulación profiláctica (los pacientes intolerantes a AAS pueden usar warfarina o heparina de bajo peso molecular).
• Los pacientes han dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a marizomib. y refractariedad primaria a pomalidomida oa una combinación de pomalidomida. Se permite la exposición previa a pomalidomida, pero los pacientes deben haber mostrado tolerancia (definida como sin toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor), así como respuesta a la terapia basada en pomalidomida (definida como MR o mejor).
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa/espera vigilante.
• Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral de pomalidomida, incluida la dificultad para tragar.
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pomalidomida, con inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de hierba de San Juan.
• Neuropatía periférica ≥ Grado 3 o Grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, supondría un riesgo excesivo para el paciente o afectaría negativamente su participación en este estudio.
• Condiciones cardiovasculares no controladas actuales, que incluyen hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, evento tromboembólico de grado 3 o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Las siguientes terapias dentro de los plazos establecidos antes del inicio de la terapia: terapias citotóxicas previas, incluidos agentes citotóxicos en investigación, para MM dentro de las 3 semanas; IMiD, IP, corticosteroides, otras terapias aprobadas y anticuerpos monoclonales (Mabs) dentro de las 2 semanas; y terapias en investigación dentro de las 4 semanas. Tenga en cuenta la consideración del intervalo para agentes en investigación de clases de medicamentos ya aprobadas en MM (p. Cell-Mods, Mabs) se pueden considerar caso por caso con el PI. Trasplante previo de células madre periféricas dentro de las 12 semanas y el uso de vacunas vivas dentro de los 30 días.
• Trasplante alogénico previo de células madre con enfermedad activa de injerto contra huésped (grado 2 o mayor).
• Procedimiento quirúrgico mayor previo o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia (esto no incluye el curso limitado de radiación utilizado para el tratamiento del dolor óseo dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia).
• Requerimiento diario de corticoides equivalente a > 10 mg/día de prednisona, excepto corticoides inhalados, para la cohorte RRMM. Para pacientes con afectación del SNC que requieren una dosis más alta de corticosteroides para controlar el edema vasogénico (p. 16 mg/día de dexametasona), la elegibilidad se determinará caso por caso después de discutirlo con el IP.
• Cualquier reacción adversa > grado 1 no resuelta de tratamientos previos según el Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Se permite la presencia de alopecia de cualquier grado o neuropatía periférica ≤ Grado 2 sin dolor.
• Amiloidosis sintomática concurrente o leucemia de células plasmáticas.
• Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia.
• Virus de inmunodeficiencia humana conocido o infección viral de hepatitis C activa.

• Infección viral de hepatitis B activa (definida como HBsAg+).

  • Se permiten pacientes con vacuna previa contra la hepatitis B (definida como HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • La hepatitis B no activa (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) puede inscribirse a discreción del investigador después de considerar el riesgo de reactivación.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de eritema multiforme o hipersensibilidad severa a IMiD's® anteriores.
• Incapacidad para tolerar la tromboprofilaxis.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a la talidomida o lenalidomida u otros fármacos incluidos en este estudio.

El desarrollo de eritema nodoso si se caracteriza por una erupción descamativa mientras toma talidomida, lenalidomida, pomalidomida o medicamentos similares.

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