Marizomib Centralnervesystem (CNS)

Inklusionskriterier:

• Tidligere diagnosticeret med MM baseret på standard IMWG kriterier og kræver i øjeblikket behandling.
• Patienter i den CNS-involverede kohorte skal have CNS-involvering af MM som defineret ved meningeal myelomatose og/eller radiologiske tegn på leptomeningeal sygdom og/eller intrakranielt plasmacytom, der involverer hjerneparenkym.
• Patienter i den CNS-involverede kohorte skal have modtaget mindst én eller flere tidligere behandlingslinjer, herunder en IMiD og en proteasomhæmmer, og have vist sygdomsprogression på eller inden for 60 dage efter afslutningen af ​​den sidste behandling.
• Patienter i RRMM-kohorten skal have modtaget mindst to eller flere tidligere behandlinger inklusive lenalidomid og en proteasomhæmmer og have påvist sygdomsprogression på eller inden for 60 dage efter afslutningen af ​​den sidste behandling.

• Patienter i RRMM-kohorten skal have målbar sygdom defineret som mindst én af følgende:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
  • Urin M-protein ≥200 mg/24 timer
  • Serumfri let kæde (FLC)-assay: Involveret FLC-assay ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65)

• Screening Laboratorieevalueringer inden for følgende parametre

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/dL (1,0 x 109/L) (Vækstfaktorer kan ikke anvendes inden for 14 dage før første lægemiddeladministration)
  • Blodpladeantal ≥ 75.000 celler/dL (75 x 109/L) (uden transfusion påkrævet i de 14 dage før påbegyndelse af behandlingen)
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl (RBC-transfusioner er tilladt)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 45 ml/min
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske POMALYST REMS®-program og være villige og i stand til at overholde kravene i POMALYST REMS®-programmet.
• Hunner med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte test som krævet i POMALYST REMS®-programmet.
• I stand til at tage aspirin (81 eller 325 mg) dagligt som profylaktisk antikoagulering (patienter, der er intolerante over for ASA, kan bruge warfarin eller lavmolekylært heparin).
• Patienter har givet frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af undersøgelsesrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører deres fremtidige lægebehandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for marizomib. og primær refraktæritet over for pomalidomid eller en pomalidomidkombination. Forudgående eksponering for pomalidomid er tilladt, men patienter skal have vist tolerance (defineret som ingen grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet), samt respons på pomalidomid-baseret behandling (defineret som MR eller bedre).
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år før indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter kurativ behandling/vagtsom afventning.
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption af pomalidomid, herunder synkebesvær.
• Systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis pomalidomid med stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon.
• Perifer neuropati ≥ Grad 3 eller Grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Enhver medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens mening ville udgøre en overdreven risiko for patienten eller ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse.
• Aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrollerede hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, grad 3 tromboembolisk hændelse eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
• Følgende terapier inden for de angivne tidsrammer før påbegyndelse af terapi: tidligere cytotoksiske terapier, inklusive cytotoksiske undersøgelsesmidler, for MM inden for 3 uger; IMiD'er, PI'er, kortikosteroider, andre godkendte lægemidler og monoklonale antistoffer (Mabs) inden for 2 uger; og forsøgsbehandlinger inden for 4 uger. Bemærk venligst overvejelse af intervallet for forsøgsmidler fra allerede godkendte klasser af lægemiddel i MM (f.eks. Cell-Mods, Mabs) kan overvejes fra sag til sag med PI. Forudgående perifer stamcelletransplantation inden for 12 uger og brug af levende vacciner inden for 30 dage.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation med aktiv graft-versus-host-sygdom (grad 2 eller højere).
• Forudgående større kirurgisk indgreb eller strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen (dette inkluderer ikke begrænset strålebehandling, der anvendes til behandling af knoglesmerter inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen).
• Dagligt behov for kortikosteroider svarende til > 10 mg/dag prednison, bortset fra inhalationskortikosteroider, for RRMM-kohorten. Til patienter med CNS-involvering, som kræver en højere dosis kortikosteroider til kontrol af vasogent ødem (f. 16 mg/dag dexamethason), vil berettigelsen blive afgjort fra sag til sag efter drøftelse med PI.
• Enhver > Grad 1 bivirkning uløst fra tidligere behandlinger i henhold til National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Tilstedeværelsen af ​​alopeci enhver grad eller perifer neuropati ≤ grad 2 uden smerte er tilladt.
• Samtidig symptomatisk amyloidose eller plasmacelleleukæmi.
• POEMS syndrom (plasmacelledyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer).
• Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• Kendt human immundefektvirus eller aktiv hepatitis C virusinfektion.

• Aktiv hepatitis B virusinfektion (defineret som HBsAg+).

  • Patienter med tidligere hepatitis B-vaccine er tilladt (defineret som HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Ikke-aktiv hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) kan tilmeldes efter investigatorens skøn efter overvejelse af risikoen for reaktivering.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med erythema multiforme eller svær overfølsomhed over for tidligere IMiD's®.
• Manglende evne til at tolerere tromboprofylakse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Kendt overfølsomhed over for thalidomid eller lenalidomid eller andre lægemidler inkluderet i denne undersøgelse.

Udvikling af erythema nodosum, hvis det er karakteriseret ved et afskalningsudslæt, mens du tager thalidomid, lenalidomid, pomalidomid eller lignende lægemidler.

-