Marizomib centrala nervsystemet (CNS)

Inklusionskriterier:

• Tidigare diagnostiserad med MM baserat på standard IMWG-kriterier och kräver för närvarande behandling.
• Patienter i den CNS-involverade kohorten måste ha CNS-inblandning av MM enligt definitionen av meningeal myelomatos och/eller radiologiska bevis på leptomeningeal sjukdom och/eller intrakraniellt plasmacytom som involverar hjärnparenkym.
• Patienter i den CNS-involverade kohorten måste ha fått minst en eller flera tidigare behandlingslinjer inklusive en IMiD och en proteasomhämmare och ha visat sjukdomsprogression på eller inom 60 dagar efter avslutad sista behandling.
• Patienter i RRMM-kohorten måste ha fått minst två eller flera tidigare behandlingar inklusive lenalidomid och en proteasomhämmare och ha visat sjukdomsprogression på eller inom 60 dagar efter avslutad sista behandling.

• Patienter i RRMM-kohorten måste ha en mätbar sjukdom definierad som minst en av följande:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
  • Urin M-protein ≥200 mg/24 timmar
  • Serumfri lättkedjeanalys (FLC): Involverad FLC-analys ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) och ett onormalt serum-FLC-förhållande (<0,26 eller >1,65)

• Screening Laboratorieutvärderingar inom följande parametrar

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000 celler/dL (1,0 x 109/L) (Tillväxtfaktorer kan inte användas inom 14 dagar före första läkemedelsadministrering)
  • Trombocytantal ≥ 75 000 celler/dL (75 x 109/L) (utan transfusioner som krävs under de 14 dagarna före behandlingsstart)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (RBC-transfusioner är tillåtna)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 45 ml/min
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska POMALYST REMS®-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i POMALYST REMS®-programmet.
• Kvinnor med reproduktionspotential måste följa de schemalagda testerna som krävs i POMALYST REMS®-programmet.
• Kan ta aspirin (81 eller 325 mg) dagligen som profylaktisk antikoagulering (patienter som inte tål ASA kan använda warfarin eller lågmolekylärt heparin).
• Patienter har lämnat ett frivilligt skriftligt informerat samtycke innan studierelaterade ingrepp som inte ingår i normal medicinsk vård utförs, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för marizomib. och primär refraktäritet mot pomalidomid eller en pomalidomidkombination. Tidigare exponering för pomalidomid är tillåten men patienter måste ha visat tolerans (definierad som ingen grad 3 eller högre icke-hematologisk toxicitet), samt lyhördhet för pomalidomidbaserad terapi (definierad som MR eller bättre).
• Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 3 år före inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ behandling/vaktande väntan.
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen av pomalidomid inklusive svårigheter att svälja.
• Systemisk behandling, inom 14 dagar före den första dosen av pomalidomid, med starka CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av johannesört.
• Perifer neuropati ≥ Grad 3, eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningsperioden.
• Varje medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle innebära överdriven risk för patienten eller negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie.
• Aktuella okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerade hjärtarytmier, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, grad 3 tromboembolisk händelse eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Följande terapier inom de angivna tidsramarna före behandlingsstart: tidigare cytotoxiska terapier, inklusive cytotoxiska prövningsmedel, för MM inom 3 veckor; IMiD, PI, kortikosteroider, andra godkända läkemedel och monoklonala antikroppar (Mabs) inom 2 veckor; och undersökningsterapier inom 4 veckor. Observera att intervallet för prövningsmedel från redan godkända läkemedelsklasser i MM (t.ex. Cell-Mods, Mabs) kan övervägas från fall till fall med PI. Tidigare perifer stamcellstransplantation inom 12 veckor och användning av levande vaccin inom 30 dagar.
• Tidigare allogen stamcellstransplantation med aktiv graft-versus-host-sjukdom (grad 2 eller högre).
• Föregående större kirurgiska ingrepp eller strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad behandling (detta inkluderar inte begränsad strålbehandling som används för att hantera skelettsmärta inom 7 dagar efter påbörjad behandling).
• Dagsbehov av kortikosteroider motsvarande > 10 mg/dag prednison, förutom inhalationskortikosteroider, för RRMM-kohorten. För patienter med CNS-engagemang som behöver en högre dos kortikosteroider för kontroll av vasogent ödem (t. 16 mg/dag dexametason), berättigande kommer att bestämmas från fall till fall efter diskussion med PI.
• Alla > Grad 1 biverkningar olösta från tidigare behandlingar enligt National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Förekomst av alopeci av någon grad eller perifer neuropati ≤ grad 2 utan smärta är tillåten.
• Samtidig symtomatisk amyloidos eller plasmacellsleukemi.
• POEMS syndrom (plasmacellsdyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar).
• Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral antiinfektionsbehandling inom 7 dagar efter behandlingsstart.
• Känt humant immunbristvirus eller aktiv hepatit C virusinfektion.

• Aktiv hepatit B virusinfektion (definierad som HBsAg+).

  • Patienter med tidigare hepatit B-vaccin är tillåtna (definierat som HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Icke-aktiv hepatit B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) kan registreras efter prövarens gottfinnande efter övervägande av risken för reaktivering.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Historik med erythema multiforme eller allvarlig överkänslighet mot tidigare IMiD's®.
• Oförmåga att tolerera tromboprofylax.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Känd överkänslighet mot talidomid eller lenalidomid eller andra läkemedel som ingår i denna studie.

Utveckling av erythema nodosum om det kännetecknas av ett desquamating utslag när du tar talidomid, lenalidomid, pomalidomid eller liknande läkemedel.

-