Marizomib centraal zenuwstelsel (CZS)

Inclusiecriteria:

• Eerder gediagnosticeerd met MM op basis van standaard IMWG-criteria en vereist momenteel behandeling.
• Patiënten in het CZS-betrokken cohort moeten CZS-betrokkenheid van MM hebben, zoals gedefinieerd door meningeale myelomatose en/of radiologisch bewijs van leptomeningeale ziekte en/of intracraniaal plasmacytoom met hersenparenchym.
• Patiënten in het CZS-betrokken cohort moeten ten minste één of meer eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een IMiD en een proteasoomremmer, en ziekteprogressie hebben aangetoond op of binnen 60 dagen na voltooiing van de laatste therapie.
• Patiënten in het RRMM-cohort moeten ten minste twee of meer eerdere therapieën hebben gekregen, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer, en ziekteprogressie hebben aangetoond op of binnen 60 dagen na voltooiing van de laatste therapie.

• Patiënten in het RRMM-cohort moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

  • Serum M-eiwit ≥ 0,5 g/dl (≥5 g/l)
  • Urine M-eiwit ≥200 mg/24 uur
  • Serumvrije lichte keten (FLC)-assay: Betrokken FLC-assay ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) en een abnormale serum-FLC-ratio (<0,26 of >1,65)

• Screening Laboratoriumevaluaties binnen de volgende parameters

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/dl (1,0 x 109/l) (groeifactoren kunnen niet worden gebruikt binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/dl (75 x 109/l) (zonder transfusies vereist gedurende de 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie)
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (RBC-transfusies zijn toegestaan)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte POMALYST REMS®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het POMALYST REMS®-programma.
• Vrouwtjes die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande tests zoals vereist in het POMALYST REMS®-programma.
• In staat om dagelijks aspirine (81 of 325 mg) in te nemen als profylactische antistolling (patiënten die intolerant zijn voor ASA kunnen warfarine of laagmoleculaire heparine gebruiken).
• Patiënten hebben vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven vóór uitvoering van studiegerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan marizomib. en primaire ongevoeligheid voor pomalidomide of een combinatie van pomalidomide. Eerdere blootstelling aan pomalidomide is toegestaan, maar patiënten moeten blijk hebben gegeven van tolerantie (gedefinieerd als geen graad 3 of hoger niet-hematologische toxiciteit), evenals responsiviteit op op pomalidomide gebaseerde therapie (gedefinieerd als MR of beter).
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een maligniteit in situ of prostaatkanker met een laag risico na curatieve therapie/watchful wait.
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie van pomalidomide kan verstoren, waaronder slikproblemen.
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis pomalidomide, met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid.
• Perifere neuropathie ≥ Graad 3, of Graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Elke medische of psychiatrische ziekte die naar de mening van de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt zou vormen of zijn/haar deelname aan dit onderzoek nadelig zou beïnvloeden.
• Huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina, graad 3 trombo-embolische voorvallen of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• De volgende therapieën binnen het vermelde tijdsbestek voorafgaand aan de start van de therapie: eerdere cytotoxische therapieën, inclusief cytotoxische onderzoeksgeneesmiddelen, voor MM binnen 3 weken; IMiD's, PI's, corticosteroïden, andere goedgekeurde therapieën en monoklonale antilichamen (Mabs) binnen 2 weken; en experimentele therapieën binnen 4 weken. Houd rekening met het interval voor onderzoeksgeneesmiddelen uit reeds goedgekeurde geneesmiddelenklassen in MM (bijv. Cell-Mods, Mabs) kunnen per geval worden bekeken met de PI. Eerdere perifere stamceltransplantatie binnen 12 weken en gebruik van levende vaccins binnen 30 dagen.
• Voorafgaande allogene stamceltransplantatie met actieve graft-versus-host-ziekte (graad 2 of hoger).
• Voorafgaande grote chirurgische ingreep of bestraling binnen 4 weken na aanvang van de therapie (hierbij is niet inbegrepen een beperkte bestralingskuur voor de behandeling van botpijn binnen 7 dagen na aanvang van de therapie).
• Dagelijkse behoefte aan corticosteroïden gelijk aan > 10 mg/dag prednison, behalve inhalatiecorticosteroïden, voor het RRMM-cohort. Voor patiënten met CZS-aandoening die een hogere dosis corticosteroïden nodig hebben om vasogeen oedeem onder controle te krijgen (bijv. 16 mg/dag dexamethason), zal per geval worden bepaald na bespreking met de PI.
• Elke bijwerking > Graad 1 die niet is verholpen na eerdere behandelingen volgens het National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). De aanwezigheid van alopecia van elke graad of perifere neuropathie ≤ Graad 2 zonder pijn is toegestaan.
• Gelijktijdige symptomatische amyloïdose of plasmacelleukemie.
• POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen).
• Bekende actieve infectie die parenterale of orale anti-infectieuze behandeling vereist binnen 7 dagen na aanvang van de therapie.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus of actieve hepatitis C-virusinfectie.

• Actieve hepatitis B-virusinfectie (gedefinieerd als HBsAg+).

  • Patiënten met eerder hepatitis B-vaccin zijn toegestaan ​​(gedefinieerd als HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Niet-actieve hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) kan worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker na afweging van het risico op reactivering.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Geschiedenis van erythema multiforme of ernstige overgevoeligheid voor eerdere IMiD's®.
• Onvermogen om tromboseprofylaxe te verdragen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bekende overgevoeligheid voor thalidomide of lenalidomide of andere geneesmiddelen die in dit onderzoek zijn opgenomen.

De ontwikkeling van erythema nodosum indien gekenmerkt door een afschilferende huiduitslag tijdens het gebruik van thalidomide, lenalidomide, pomalidomide of soortgelijke geneesmiddelen.

-