Marizomib Système nerveux central (SNC)

Critère d'intégration:

• A déjà reçu un diagnostic de MM selon les critères standard de l'IMWG et nécessite actuellement un traitement.
• Les patients de la cohorte atteinte du SNC doivent avoir une atteinte du SNC du MM, définie par une myélomatose méningée et/ou des signes radiologiques de maladie leptoméningée et/ou de plasmocytome intracrânien impliquant le parenchyme cérébral.
• Les patients de la cohorte atteinte du système nerveux central doivent avoir reçu au moins une ou plusieurs lignes de traitement antérieures, y compris un IMiD et un inhibiteur du protéasome, et avoir démontré une progression de la maladie au cours ou dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.
• Les patients de la cohorte RRMM doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs ou plus, y compris le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et avoir démontré une progression de la maladie au cours ou dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.

• Les patients de la cohorte RRMM doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins l'un des éléments suivants :

  • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL (≥5 g/L)
  • Protéine M urinaire ≥200 mg/24 heures
  • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : dosage FLC impliqué ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) et rapport FLC sérique anormal (<0,26 ou >1,65)

• Évaluations de laboratoire de dépistage dans les paramètres suivants

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/dL (1,0 x 109/L) (les facteurs de croissance ne peuvent pas être utilisés dans les 14 jours précédant la première administration du médicament)
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/dL (75 x 109/L) (sans transfusions nécessaires au cours des 14 jours précédant le début du traitement)
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (les transfusions de globules rouges sont autorisées)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire POMALYST REMS® et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme POMALYST REMS®.
• Les femelles en âge de procréer doivent respecter les tests programmés comme requis dans le programme POMALYST REMS®.
• Capable de prendre quotidiennement de l'aspirine (81 ou 325 mg) comme anticoagulation prophylactique (les patients intolérants à l'AAS peuvent utiliser de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire).
• Les patients ont donné leur consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure au marizomib. et réfractaire primaire au pomalidomide ou à une combinaison de pomalidomide. Une exposition antérieure au pomalidomide est autorisée, mais les patients doivent avoir montré une tolérance (définie comme l'absence de toxicité non hématologique de grade 3 ou plus), ainsi qu'une réactivité au traitement à base de pomalidomide (défini comme une RM ou mieux).
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif / attente sous surveillance.
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale du pomalidomide, y compris la difficulté à avaler.
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant la première dose de pomalidomide, avec des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis.
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 3 ou Grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, imposerait un risque excessif au patient ou nuirait à sa participation à cette étude.
• Conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, événement thromboembolique de grade 3 ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Les traitements suivants dans les délais indiqués avant le début du traitement : traitements cytotoxiques antérieurs, y compris les agents cytotoxiques expérimentaux, pour le MM dans les 3 semaines ; IMiDs, IPs, corticostéroïdes, autres traitements approuvés et anticorps monoclonaux (Mabs) dans les 2 semaines ; et thérapies expérimentales dans les 4 semaines. Veuillez noter la prise en compte de l'intervalle pour les agents expérimentaux des classes de médicaments déjà approuvées dans le MM (par ex. Cell-Mods, Mabs) peuvent être envisagés au cas par cas avec le PI. Transplantation antérieure de cellules souches périphériques dans les 12 semaines et utilisation de vaccins vivants dans les 30 jours.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches avec maladie active du greffon contre l'hôte (grade 2 ou plus).
• Intervention chirurgicale majeure antérieure ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement (cela n'inclut pas la radiothérapie limitée utilisée pour la prise en charge de la douleur osseuse dans les 7 jours suivant le début du traitement).
• Besoin quotidien en corticostéroïdes équivalent à > 10 mg/jour de prednisone, à l'exception des corticostéroïdes en inhalation, pour la cohorte RRMM. Pour les patients présentant une atteinte du SNC qui nécessitent une dose plus élevée de corticostéroïdes pour le contrôle de l'œdème vasogène (par ex. 16 mg/jour de dexaméthasone), l'éligibilité sera déterminée au cas par cas après discussion avec le PI.
• Tout effet indésirable de grade > 1 non résolu par des traitements antérieurs selon le National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). La présence d'une alopécie de tout grade ou d'une neuropathie périphérique ≤ Grade 2 sans douleur est autorisée.
• Amylose symptomatique concomitante ou leucémie à plasmocytes.
• Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et modifications cutanées).
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Virus de l'immunodéficience humaine connu ou infection virale active de l'hépatite C.

• Infection virale active de l'hépatite B (définie comme HBsAg+).

  • Les patients ayant déjà reçu un vaccin contre l'hépatite B sont autorisés (définis comme HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • L'hépatite B non active (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) peut être inscrite à la discrétion de l'investigateur après examen du risque de réactivation.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents d'érythème polymorphe ou d'hypersensibilité sévère à des IMiD® antérieurs.
• Incapacité à tolérer la thromboprophylaxie.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Hypersensibilité connue au thalidomide ou au lénalidomide ou à d'autres médicaments inclus dans cette étude.

Le développement d'un érythème noueux s'il est caractérisé par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide, de lénalidomide, de pomalidomide ou de médicaments similaires.

-