Marizomibe Sistema Nervoso Central (SNC)

Critério de inclusão:

• Diagnosticado anteriormente com MM com base nos critérios padrão do IMWG e atualmente requer tratamento.
• Os pacientes na coorte com envolvimento do SNC devem ter envolvimento do SNC de MM, conforme definido por mielomatose meníngea e/ou evidência radiológica de doença leptomeníngea e/ou plasmocitoma intracraniano envolvendo parênquima cerebral.
• Os pacientes na coorte com envolvimento do SNC devem ter recebido pelo menos uma ou mais linhas anteriores de terapia, incluindo um IMiD e um inibidor de proteassoma, e demonstraram progressão da doença em ou dentro de 60 dias após a conclusão da última terapia.
• Os pacientes na coorte RRMM devem ter recebido pelo menos duas ou mais terapias anteriores, incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma, e demonstraram progressão da doença em ou dentro de 60 dias após a conclusão da última terapia.

• Os pacientes na coorte RRMM devem ter doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes:

  • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
  • Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
  • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) sérica: Ensaio de FLC envolvido ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e uma taxa de FLC sérica anormal (<0,26 ou >1,65)

• Avaliações laboratoriais de triagem dentro dos seguintes parâmetros

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/dL (1,0 x 109/L) (os fatores de crescimento não podem ser usados ​​14 dias antes da primeira administração do medicamento)
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/dL (75 x 109/L) (sem transfusões necessárias durante os 14 dias anteriores ao início da terapia)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (transfusões de hemácias são permitidas)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN) (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 45 mL/min
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa POMALYST REMS® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa POMALYST REMS®.
• As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir aos testes agendados conforme exigido no programa POMALYST REMS®.
• Capaz de tomar aspirina (81 ou 325 mg) diariamente como anticoagulação profilática (pacientes intolerantes ao AAS podem usar varfarina ou heparina de baixo peso molecular).
• Os pacientes deram consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus futuros cuidados médicos.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a marizomibe. e refratariedade primária à pomalidomida ou uma combinação de pomalidomida. A exposição prévia à pomalidomida é permitida, mas os pacientes devem ter mostrado tolerância (definida como nenhum grau 3 ou maior toxicidade não hematológica), bem como capacidade de resposta à terapia à base de pomalidomida (definida como RM ou melhor).
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos antes da inscrição, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa/espera vigilante.
• Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral da pomalidomida, incluindo dificuldade para engolir.
• Tratamento sistêmico, até 14 dias antes da primeira dose de pomalidomida, com indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva-de-são-joão.
• Neuropatia periférica ≥ Grau 3 ou Grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, imporia risco excessivo ao paciente ou afetaria adversamente sua participação neste estudo.
• Condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, evento tromboembólico de grau 3 ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• As seguintes terapias dentro dos prazos estabelecidos antes do início da terapia: terapias citotóxicas anteriores, incluindo agentes citotóxicos em investigação, para MM dentro de 3 semanas; IMiDs, IPs, corticosteróides, outros terapêuticos aprovados e anticorpos monoclonais (Mabs) dentro de 2 semanas; e terapias de investigação dentro de 4 semanas. Observe a consideração do intervalo para agentes experimentais de classes de drogas já aprovadas em MM (por exemplo, Cell-Mods, Mabs) podem ser considerados caso a caso com o PI. Transplante prévio de células-tronco periféricas em até 12 semanas e uso de vacinas vivas em até 30 dias.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (grau 2 ou superior).
• Procedimento cirúrgico importante anterior ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início da terapia (isso não inclui curso limitado de radiação usado para o controle da dor óssea dentro de 7 dias após o início da terapia).
• Necessidade diária de corticosteroides equivalente a > 10 mg/dia de prednisona, exceto para corticosteroides inalatórios, para a coorte RRMM. Para pacientes com envolvimento do SNC que necessitam de uma dose maior de corticosteroides para controle de edema vasogênico (por exemplo, 16 mg/dia de dexametasona), a elegibilidade será determinada caso a caso após discussão com o PI.
• Qualquer reação adversa de Grau 1 não resolvida de tratamentos anteriores de acordo com o National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). A presença de alopecia de qualquer grau ou neuropatia periférica ≤ Grau 2 sem dor é permitida.
• Amiloidose sintomática concomitante ou leucemia de células plasmáticas.
• Síndrome POEMS (discrasia plasmocitária com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral dentro de 7 dias após o início da terapia.
• Vírus da imunodeficiência humana conhecido ou infecção viral ativa da hepatite C.

• Infecção viral ativa por hepatite B (definida como HBsAg+).

  • Pacientes com vacina anterior contra hepatite B são permitidos (definidos como HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Hepatite B não ativa (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) pode ser incluída a critério do investigador após consideração do risco de reativação.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• História de eritema multiforme ou hipersensibilidade grave a IMiD's® anteriores.
• Incapacidade de tolerar a tromboprofilaxia.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida à talidomida ou lenalidomida ou outras drogas incluídas neste estudo.

O desenvolvimento de eritema nodoso se caracterizado por erupção cutânea descamativa durante o uso de talidomida, lenalidomida, pomalidomida ou drogas similares.

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