Marizomib centrální nervový systém (CNS)

Kritéria pro zařazení:

• Dříve diagnostikovaný MM na základě standardních kritérií IMWG a v současné době vyžaduje léčbu.
• Pacienti v kohortě postižené CNS musí mít postižení CNS MM, jak je definováno meningeální myelomatózou a/nebo radiologickým průkazem leptomeningeálního onemocnění a/nebo intrakraniálním plazmocytomem zahrnujícím mozkový parenchym.
• Pacienti v kohortě zahrnující CNS musí podstoupit alespoň jednu nebo více předchozích linií terapie včetně IMiD a inhibitoru proteazomu a prokázat progresi onemocnění během nebo do 60 dnů od dokončení poslední terapie.
• Pacienti v kohortě RRMM musí podstoupit alespoň dvě nebo více předchozích terapií včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu a prokázat progresi onemocnění během nebo do 60 dnů po dokončení poslední terapie.

• Pacienti v kohortě RRMM musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedno z následujících:

  • Sérový M protein ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
  • M protein v moči ≥200 mg/24 hodin
  • Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: Zapojený test FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/L) a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65)

• Screening Laboratorní hodnocení v rámci následujících parametrů

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/dl (1,0 x 109/l) (Růstové faktory nelze použít během 14 dnů před prvním podáním léku)
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/dl (75 x 109/l) (bez nutnosti transfuze během 14 dnů před zahájením léčby)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze červených krvinek jsou povoleny)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu POMALYST REMS® a musí být ochotni a schopni splnit požadavky programu POMALYST REMS®.
• Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované testování, jak je požadováno v programu POMALYST REMS®.
• Schopný užívat aspirin (81 nebo 325 mg) denně jako profylaktickou antikoagulaci (pacienti s intolerancí ASA mohou užívat warfarin nebo nízkomolekulární heparin).
• Pacienti dali dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může pacient kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice marizomibu. a primární refrakternost na pomalidomid nebo kombinaci pomalidomidu. Předchozí expozice pomalidomidu je povolena, ale pacienti musí vykazovat toleranci (definovanou jako nehematologická toxicita stupně 3 nebo vyšší) a také schopnost reagovat na léčbu založenou na pomalidomidu (definovanou jako MR nebo lepší).
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let před zařazením do studie, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii/pozorném čekání.
• Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s perorální absorpcí pomalidomidu, včetně potíží s polykáním.
• Systémová léčba během 14 dnů před první dávkou pomalidomidu se silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované.
• Periferní neuropatie ≥ 3. nebo 2. stupně s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Jakékoli lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znamenalo pro pacienta nadměrné riziko nebo by nepříznivě ovlivnilo jeho/její účast v této studii.
• Současné nekontrolované kardiovaskulární stavy, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, tromboembolické příhody 3. stupně nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
• Následující terapie v rámci uvedených časových rámců před zahájením terapie: předchozí cytotoxická terapie, včetně cytotoxických zkoumaných látek, pro MM během 3 týdnů; IMiD, PI, kortikosteroidy, další schválená terapeutika a monoklonální protilátky (Mabs) do 2 týdnů; a vyšetřovací terapie do 4 týdnů. Vezměte prosím na vědomí interval pro zkoumané látky z již schválených tříd léků v MM (např. Cell-Mods, Mabs) lze u PI zvážit případ od případu. Předchozí transplantace periferních kmenových buněk do 12 týdnů a použití živých vakcín do 30 dnů.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli (stupeň 2 nebo vyšší).
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 4 týdnů od zahájení terapie (toto nezahrnuje omezený průběh ozařování používaného k léčbě bolesti kostí do 7 dnů od zahájení terapie).
• Denní potřeba kortikosteroidů odpovídající > 10 mg/den prednisonu, s výjimkou inhalačních kortikosteroidů, pro kohortu RRMM. U pacientů s postižením CNS, kteří vyžadují vyšší dávku kortikosteroidů ke kontrole vazogenního edému (např. 16 mg/den dexamethason), bude způsobilost stanovena případ od případu po projednání s PI.
• Jakákoli nežádoucí reakce > 1. stupně nevyřešená předchozí léčbou podle National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Přítomnost alopecie jakéhokoli stupně nebo periferní neuropatie ≤ 2. stupně bez bolesti je povolena.
• Současná symptomatická amyloidóza nebo plazmatická leukémie.
• POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, změnami monoklonálního proteinu a kůže).
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antiinfekční léčbu do 7 dnů od zahájení léčby.
• Známý virus lidské imunodeficience nebo aktivní virová infekce hepatitidy C.

• Aktivní virová infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg+).

  • Pacienti s předchozí vakcínou proti hepatitidě B jsou povoleni (definováno jako HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Neaktivní hepatitida B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) může být zařazena podle uvážení zkoušejícího po zvážení rizika reaktivace.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Multiformní erytém nebo těžká přecitlivělost na předchozí IMiD® v anamnéze.
• Neschopnost tolerovat tromboprofylaxi.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Známá přecitlivělost na thalidomid nebo lenalidomid nebo jiné léky zahrnuté v této studii.

Rozvoj erythema nodosum je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu, lenalidomidu, pomalidomidu nebo podobných léků.

-