Marizomib Centralny układ nerwowy (OUN)

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej zdiagnozowano MM na podstawie standardowych kryteriów IMWG i obecnie wymaga leczenia.
• Pacjenci w kohorcie z zajęciem OUN muszą mieć zajęcie OUN w postaci szpiczaka mnogiego, jak zdefiniowano jako szpiczakowatość opon mózgowo-rdzeniowych i/lub objawy radiologiczne choroby opon mózgowo-rdzeniowych i/lub plazmacytomę wewnątrzczaszkową obejmującą miąższ mózgu.
• Pacjenci w kohorcie z zajęciem OUN musieli otrzymać co najmniej jedną lub więcej linii leczenia, w tym IMiD i inhibitor proteasomu, i wykazywać progresję choroby w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii.
• Pacjenci z kohorty RRMM musieli otrzymać wcześniej co najmniej dwie lub więcej terapii, w tym lenalidomid i inhibitor proteasomu, i wykazywać progresję choroby w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii.

• Pacjenci w kohorcie RRMM muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl (≥5 g/l)
  • Białko M w moczu ≥200 mg/24 godziny
  • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: Zaangażowany test FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65)

• Przesiewowe oceny laboratoryjne w zakresie następujących parametrów

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/dl (1,0 x 109/l) (czynników wzrostu nie można stosować w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku)
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 komórek/dl (75 x 109/l) (bez konieczności transfuzji w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolone transfuzje krwinek czerwonych)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3,0 x GGN
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie POMALYST REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu POMALYST REMS®.
• Samice w wieku rozrodczym muszą stosować się do zaplanowanych badań zgodnie z wymogami programu POMALYST REMS®.
• Możliwość codziennego przyjmowania aspiryny (81 lub 325 mg) jako profilaktycznego antykoagulacji (pacjenci nietolerujący ASA mogą stosować warfarynę lub heparynę drobnocząsteczkową).
• Pacjenci wyrazili dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na marizomib. oraz pierwotna oporność na pomalidomid lub kombinację pomalidomidu. Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na pomalidomid, ale pacjenci muszą wykazywać tolerancję (zdefiniowaną jako brak toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub wyższej), a także reakcję na terapię opartą na pomalidomidzie (zdefiniowaną jako MR lub lepszą).
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej/uważnym oczekiwaniu.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie pomalidomidu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu.
• Leczenie ogólnoustrojowe, w okresie 14 dni przed pierwszą dawką pomalidomidu, silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca.
• Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 3 lub stopnia 2 z bólem w badaniu klinicznym w okresie przesiewowym.
• Jakakolwiek choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza stwarzałaby nadmierne ryzyko dla pacjenta lub niekorzystnie wpłynęłaby na jego udział w tym badaniu.
• Obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zdarzenie zakrzepowo-zatorowe stopnia 3. lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Następujące terapie w podanych ramach czasowych przed rozpoczęciem terapii: poprzednie terapie cytotoksyczne, w tym badane środki cytotoksyczne, na MM w ciągu 3 tygodni; IMiD, PI, kortykosteroidy, inne zatwierdzone leki i przeciwciała monoklonalne (Mab) w ciągu 2 tygodni; i terapii eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni. Należy zwrócić uwagę na odstęp między badanymi lekami z już zatwierdzonych klas leków w MM (np. Cell-Mods, Mabs) można rozpatrywać indywidualnie w przypadku PI. Wcześniejszy przeszczep obwodowych komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni i zastosowanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (stopień 2 lub wyższy).
• Przebyty duży zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii (nie obejmuje to ograniczonego przebiegu napromieniania stosowanego w leczeniu bólu kostnego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii).
• Dzienne zapotrzebowanie na kortykosteroidy równoważne > 10 mg/dobę prednizonu, z wyjątkiem kortykosteroidów wziewnych, dla kohorty RRMM. U pacjentów z zajęciem OUN, którzy wymagają większej dawki kortykosteroidów w celu opanowania obrzęku naczyniopochodnego (np. 16 mg deksametazonu na dobę), kwalifikowalność zostanie określona indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu z lekarzem prowadzącym.
• Wszelkie działania niepożądane stopnia > 1., które nie zostały rozwiązane po wcześniejszym leczeniu, zgodnie z National Cancer Institute — Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Dopuszczalna jest obecność łysienia dowolnego stopnia lub neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2 bez bólu.
• Jednoczesna objawowa amyloidoza lub białaczka z komórek plazmatycznych.
• Zespół POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkami monoklonalnymi i zmianami skórnymi).
• Znana czynna infekcja wymagająca pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwzakaźnego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

• Czynna infekcja wirusowa zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako HBsAg+).

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (zdefiniowanej jako HBsAg-, Anty-HBs+, Anty-HBc-) są dopuszczeni.
  • Nieaktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-, anty-HBs+, anty-HBc+) może zostać włączone według uznania badacza po rozważeniu ryzyka reaktywacji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Historia rumienia wielopostaciowego lub ciężkiej nadwrażliwości na wcześniejsze IMiD's®.
• Nietolerancja profilaktyki przeciwzakrzepowej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Znana nadwrażliwość na talidomid lub lenalidomid lub inne leki objęte tym badaniem.

Rozwój rumienia guzowatego, jeśli charakteryzuje się złuszczającą wysypką podczas przyjmowania talidomidu, lenalidomidu, pomalidomidu lub podobnych leków.

-