Marizomib sentralnervesystem (CNS)

Inklusjonskriterier:

• Tidligere diagnostisert med MM basert på standard IMWG-kriterier og krever for tiden behandling.
• Pasienter i den CNS-involverte kohorten må ha CNS-involvering av MM som definert av meningeal myelomatose og/eller radiologiske bevis på leptomeningeal sykdom og/eller intrakranielt plasmacytom som involverer hjerneparenkym.
• Pasienter i den CNS-involverte kohorten må ha mottatt minst én eller flere tidligere behandlingslinjer inkludert en IMiD og en proteasomhemmer og ha vist sykdomsprogresjon på eller innen 60 dager etter fullføring av siste behandling.
• Pasienter i RRMM-kohorten må ha mottatt minst to eller flere tidligere behandlinger inkludert lenalidomid og en proteasomhemmer og ha vist sykdomsprogresjon på eller innen 60 dager etter fullført siste behandling.

• Pasienter i RRMM-kohorten må ha målbar sykdom definert som minst én av følgende:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
  • Urin M-protein ≥200 mg/24 timer
  • Serumfri lett kjede (FLC)-analyse: Involvert FLC-analyse ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65)

• Screening Laboratorieevalueringer innenfor følgende parametere

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/dL (1,0 x 109/L) (Vekstfaktorer kan ikke brukes innen 14 dager før første legemiddeladministrering)
  • Blodplateantall ≥ 75 000 celler/dL (75 x 109/L) (uten transfusjoner nødvendig i løpet av de 14 dagene før behandlingsstart)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (RBC-transfusjoner er tillatt)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 45 ml/min
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske POMALYST REMS®-programmet, og være villige og i stand til å overholde kravene til POMALYST REMS®-programmet.
• Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte testen som kreves i POMALYST REMS®-programmet.
• Kan ta aspirin (81 eller 325 mg) daglig som profylaktisk antikoagulasjon (pasienter som ikke tåler ASA kan bruke warfarin eller lavmolekylært heparin).
• Pasienter har gitt frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for marizomib. og primær refraktæritet overfor pomalidomid eller en pomalidomidkombinasjon. Tidligere eksponering for pomalidomid er tillatt, men pasienter må ha vist toleranse (definert som ingen grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet), samt respons på pomalidomidbasert terapi (definert som MR eller bedre).
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 3 år før innmelding, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling/vaktsom venting.
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon av pomalidomid, inkludert problemer med å svelge.
• Systemisk behandling, innen 14 dager før første dose pomalidomid, med sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av johannesurt.
• Perifer nevropati ≥ Grad 3, eller Grad 2 med smerter ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
• Enhver medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening vil utgjøre en overdreven risiko for pasienten eller vil påvirke hans/hennes deltakelse i denne studien negativt.
• Aktuelle ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, grad 3 tromboembolisk hendelse eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
• Følgende terapier innenfor de angitte tidsrammene før behandlingsstart: tidligere cytotoksiske terapier, inkludert cytotoksiske undersøkelsesmidler, for MM innen 3 uker; IMiDs, PIer, kortikosteroider, andre godkjente terapeutiske midler og monoklonale antistoffer (Mabs) innen 2 uker; og undersøkelsesbehandlinger innen 4 uker. Vær oppmerksom på vurdering av intervallet for undersøkelsesmidler fra allerede godkjente klasser av medikamenter i MM (f.eks. Cell-Mods, Mabs) kan vurderes fra sak til sak med PI. Tidligere perifer stamcelletransplantasjon innen 12 uker og bruk av levende vaksiner innen 30 dager.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon med aktiv graft-versus-vert-sykdom (grad 2 eller høyere).
• Tidligere større kirurgiske prosedyrer eller strålebehandling innen 4 uker etter behandlingsstart (dette inkluderer ikke begrenset strålebehandling brukt til behandling av beinsmerter innen 7 dager etter behandlingsstart).
• Daglig behov for kortikosteroider tilsvarende > 10 mg/dag prednison, bortsett fra inhalasjonskortikosteroider, for RRMM-kohorten. For pasienter med CNS-involvering som trenger en høyere dose kortikosteroider for kontroll av vasogent ødem (f. 16 mg/dag deksametason), vil kvalifisering avgjøres fra sak til sak etter diskusjon med PI.
• Enhver > Grad 1 bivirkning uløst fra tidligere behandlinger i henhold til National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). Tilstedeværelsen av alopeci av enhver grad eller perifer nevropati ≤ grad 2 uten smerte er tillatt.
• Samtidig symptomatisk amyloidose eller plasmacelleleukemi.
• POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer).
• Kjent aktiv infeksjon som krever parenteral eller oral anti-infeksjonsbehandling innen 7 dager etter behandlingsstart.
• Kjent humant immunsviktvirus eller aktiv hepatitt C virusinfeksjon.

• Aktiv hepatitt B virusinfeksjon (definert som HBsAg+).

  • Pasienter med tidligere hepatitt B-vaksine er tillatt (definert som HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Ikke-aktiv hepatitt B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) kan registreres etter utrederens skjønn etter vurdering av risikoen for reaktivering.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med erythema multiforme eller alvorlig overfølsomhet overfor tidligere IMiD-er.
• Manglende evne til å tolerere tromboprofylakse.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Kjent overfølsomhet overfor thalidomid eller lenalidomid eller andre legemidler inkludert i denne studien.

Utvikling av erythema nodosum hvis karakterisert ved et desquamating utslett mens du tar thalidomid, lenalidomid, pomalidomid eller lignende legemidler.

-