Marizomib Sistema nervoso centrale (SNC)

Criterio di inclusione:

• Precedentemente diagnosticato con MM sulla base dei criteri IMWG standard e attualmente richiede un trattamento.
• I pazienti nella coorte con coinvolgimento del SNC devono avere un coinvolgimento del SNC da MM come definito da mielomatosi meningea e/o evidenza radiologica di malattia leptomeningea e/o plasmocitoma intracranico che coinvolge il parenchima cerebrale.
• I pazienti nella coorte coinvolta nel sistema nervoso centrale devono aver ricevuto almeno una o più precedenti linee di terapia tra cui un IMiD e un inibitore del proteasoma e hanno dimostrato una progressione della malattia durante o entro 60 giorni dal completamento dell'ultima terapia.
• I pazienti nella coorte RRMM devono aver ricevuto almeno due o più terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma e hanno dimostrato una progressione della malattia durante o entro 60 giorni dal completamento dell'ultima terapia.

• I pazienti nella coorte RRMM devono avere una malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL (≥5 g/L)
  • Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore
  • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: Saggio FLC coinvolto ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e rapporto FLC sierico anomalo (<0,26 o >1,65)

• Screening Valutazioni di laboratorio entro i seguenti parametri

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/dL (1,0 x 109/L) (I fattori di crescita non possono essere utilizzati nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco)
  • Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/dL (75 x 109/L) (senza necessità di trasfusioni nei 14 giorni precedenti l'inizio della terapia)
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di globuli rossi)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/min
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma POMALYST REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma POMALYST REMS®.
• Le femmine con potenziale riproduttivo devono aderire ai test programmati come richiesto nel programma POMALYST REMS®.
• In grado di assumere aspirina (81 o 325 mg) al giorno come anticoagulante profilattico (i pazienti intolleranti all'ASA possono usare warfarin o eparina a basso peso molecolare).
• I pazienti hanno fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la loro futura assistenza medica.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a marizomib. e refrattarietà primaria a pomalidomide o a una combinazione di pomalidomide. È consentita una precedente esposizione a pomalidomide, ma i pazienti devono aver mostrato tolleranza (definita come assenza di tossicità non ematologica di grado 3 o superiore), nonché risposta alla terapia a base di pomalidomide (definita come MR o migliore).
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa / vigile attesa.
• Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale di pomalidomide, compresa la difficoltà a deglutire.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di pomalidomide, con potenti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni.
• Neuropatia periferica ≥ Grado 3 o Grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Qualsiasi malattia medica o psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente o influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio.
• Attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, evento tromboembolico di grado 3 o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Le seguenti terapie entro i tempi stabiliti prima dell'inizio della terapia: precedenti terapie citotossiche, inclusi agenti sperimentali citotossici, per MM entro 3 settimane; IMiD, PI, corticosteroidi, altre terapie approvate e anticorpi monoclonali (Mab) entro 2 settimane; e terapie sperimentali entro 4 settimane. Si prega di prendere in considerazione l'intervallo per gli agenti sperimentali di classi di farmaci già approvate nel MM (ad es. Cell-Mods, Mabs) possono essere considerati caso per caso con il PI. - Precedente trapianto di cellule staminali periferiche entro 12 settimane e uso di vaccini vivi entro 30 giorni.
• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l'ospite attiva (grado 2 o superiore).
• - Precedente intervento chirurgico importante o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio della terapia (questo non include un ciclo limitato di radiazioni utilizzate per la gestione del dolore osseo entro 7 giorni dall'inizio della terapia).
• Fabbisogno giornaliero di corticosteroidi equivalente a > 10 mg/die di prednisone, ad eccezione dei corticosteroidi per inalazione, per la coorte RRMM. Per i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale che richiedono una dose più elevata di corticosteroidi per il controllo dell'edema vasogenico (ad es. 16 mg/giorno di desametasone), l'idoneità sarà determinata caso per caso dopo aver discusso con il PI.
• Qualsiasi reazione avversa > Grado 1 irrisolta da precedenti trattamenti secondo il National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0). È consentita la presenza di alopecia di qualsiasi grado o neuropatia periferica ≤ Grado 2 senza dolore.
• Amiloidosi sintomatica concomitante o leucemia plasmacellulare.
• Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee).
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale entro 7 giorni dall'inizio della terapia.
• Virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione virale da epatite C attiva.

• Infezione virale da epatite B attiva (definita come HBsAg+).

  • Sono ammessi i pazienti con precedente vaccino contro l'epatite B (definito come HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • L'epatite B non attiva (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) può essere arruolata a discrezione dello sperimentatore dopo aver considerato il rischio di riattivazione.
• Donne incinte o che allattano.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Storia di eritema multiforme o grave ipersensibilità a precedenti IMiD®.
• Incapacità di tollerare la tromboprofilassi.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ipersensibilità nota a talidomide o lenalidomide o altri farmaci inclusi in questo studio.

Lo sviluppo di eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide, lenalidomide, pomalidomide o farmaci simili.

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