Marizomib Zentralnervensystem (ZNS)

Einschlusskriterien:

• Zuvor mit MM diagnostiziert, basierend auf Standard-IMWG-Kriterien, und derzeit behandlungsbedürftig.
• Patienten in der ZNS-beteiligten Kohorte müssen eine ZNS-Beteiligung von MM haben, definiert durch meningeale Myelomatose und/oder radiologischen Nachweis einer leptomeningealen Erkrankung und/oder intrakranielles Plasmozytom mit Hirnparenchym.
• Patienten in der ZNS-beteiligten Kohorte müssen mindestens eine oder mehrere vorherige Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines IMiD und eines Proteasom-Inhibitors, und eine Krankheitsprogression am oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie gezeigt haben.
• Patienten in der RRMM-Kohorte müssen mindestens zwei oder mehr vorherige Therapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, und eine Krankheitsprogression am oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie gezeigt haben.

• Patienten in der RRMM-Kohorte müssen eine messbare Krankheit haben, die als mindestens eine der folgenden definiert ist:

  • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
  • M-Protein im Urin ≥200 mg/24 Stunden
  • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Assay ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) und ein anormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)

• Screening Laborauswertungen innerhalb der folgenden Parameter

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/dl (1,0 x 109/l) (Wachstumsfaktoren können nicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung verwendet werden)
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/dl (75 x 109/l) (ohne erforderliche Transfusionen in den 14 Tagen vor Therapiebeginn)
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (RBC-Transfusionen sind erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Alle Studienteilnehmer müssen im obligatorischen POMALYST REMS® Programm registriert sein und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des POMALYST REMS® Programms zu erfüllen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die im POMALYST REMS®-Programm vorgeschriebenen planmäßigen Tests halten.
• Kann Aspirin (81 oder 325 mg) täglich als prophylaktische Antikoagulation einnehmen (Patienten, die ASS nicht vertragen, können Warfarin oder niedermolekulares Heparin verwenden).
• Die Patienten haben vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung sind, ihre freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Marizomib. und primäre Refraktärität gegenüber Pomalidomid oder einer Pomalidomid-Kombination. Eine vorherige Pomalidomid-Exposition ist zulässig, aber die Patienten müssen eine Toleranz (definiert als keine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder höher) sowie ein Ansprechen auf eine Pomalidomid-basierte Therapie (definiert als MR oder besser) gezeigt haben.
• Innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung wegen einer anderen Malignität diagnostiziert oder behandelt, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie / beobachtendem Warten.
• Bekannte GI-Erkrankungen oder GI-Eingriffe, die die orale Resorption von Pomalidomid beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pomalidomid-Dosis mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Jegliche medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen oder seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würde.
• Aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, thromboembolische Ereignisse Grad 3 oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Die folgenden Therapien innerhalb der angegebenen Zeiträume vor Beginn der Therapie: frühere zytotoxische Therapien, einschließlich zytotoxischer Prüfsubstanzen, für MM innerhalb von 3 Wochen; IMiDs, PIs, Kortikosteroide, andere zugelassene Therapeutika und monoklonale Antikörper (Mabs) innerhalb von 2 Wochen; und Prüftherapien innerhalb von 4 Wochen. Bitte beachten Sie die Berücksichtigung des Intervalls für Prüfpräparate aus bereits zugelassenen Wirkstoffklassen bei MM (z. Cell-Mods, Mabs) können im Einzelfall beim PI berücksichtigt werden. Vorherige periphere Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen und Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung (Grad 2 oder höher).
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn (dies beinhaltet nicht die begrenzte Bestrahlung zur Behandlung von Knochenschmerzen innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn).
• Tagesbedarf an Kortikosteroiden entsprechend > 10 mg/Tag Prednison, ausgenommen Kortikosteroide zur Inhalation, für die RRMM-Kohorte. Bei Patienten mit ZNS-Beteiligung, die eine höhere Kortikosteroiddosis zur Kontrolle eines vasogenen Ödems benötigen (z. 16 mg/Tag Dexamethason), die Eignung wird von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem PI entschieden.
• Alle Nebenwirkungen > Grades 1, die aufgrund früherer Behandlungen gemäß National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTC AE v.5.0) nicht behoben wurden. Das Vorhandensein einer Alopezie jeden Grades oder einer peripheren Neuropathie ≤ Grad 2 ohne Schmerzen ist zulässig.
• Gleichzeitige symptomatische Amyloidose oder Plasmazellleukämie.
• POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen).
• Bekannte aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert.
• Bekannter humaner Immunschwächevirus oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion.

• Aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (definiert als HBsAg+).

  • Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung sind zulässig (definiert als HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
  • Nicht-aktive Hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) kann nach Ermessen des Prüfarztes nach Abwägung des Reaktivierungsrisikos aufgenommen werden.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von Erythema multiforme oder schwerer Überempfindlichkeit gegenüber früheren IMiDs®.
• Unfähigkeit, Thromboprophylaxe zu tolerieren.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Thalidomid oder Lenalidomid oder andere in dieser Studie enthaltene Arzneimittel.

Die Entwicklung eines Erythema nodosum, wenn es während der Einnahme von Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln durch einen schuppenden Hautausschlag gekennzeichnet ist.

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