HPV 无关 HNSCC 手术切除前联合 Atezolizumab 放疗

纳入标准：

1. 签署同意书并注明日期的规定
2. 表示愿意遵守所有研究程序并在研究期间随时待命
3. 组织学或细胞学证实：II-IVB期口腔、III-IVB期喉部、III-IVB期下咽部、III-IVB期鼻腔或III-IVB期HPV-和/或p16阴性中-高风险口咽头和颈癌（AJCC 第 8 版）
4. 可测量疾病定义为至少在一个维度（记录的最长直径）上可以通过 CT、PET/CT 或 MRI 准确测量 >10 mm 或通过临床检查目测 >10 mm 的病变
5. 被 ENT 外科医生认为可切除的患者，没有可能在新辅助治疗后抑制手术的预先存在的医疗条件，并且不拒绝手术
6. 进入研究时年龄 ≥ 18 岁
7. ECOG 体能状态 ≤ 1
8. 体重 >30 公斤

9. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L（≥ 1500/mm3），无粒细胞集落刺激因子支持。
   • 淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500/μL）
   • 血小板计数≥100 x 109/L（≥100,000/mm3）未输血
   • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2.5 x 机构正常上限
   • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
   • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 × ULN
   • 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
   • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

   女性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

10. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 有关研究患者的更多详细信息和避孕要求，请参见第 6.12 节。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
    • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
11. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

1. 在过去 3 个月内参与过另一项临床研究的研究产品
2. 患有活动性间质性肺病/肺炎或有需要类固醇的间质性肺病/肺炎病史的患者
3. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
4. 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗，包括 durvalumab、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）
5. 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
6. 对于既往接受过 TKI 的患者，在研究药物首次给药前 30 天接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）[例如，厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼]，亚硝基脲或丝裂霉素 C 在 6 周内。（如果由于药物的时间表或 PK 特性而没有足够的洗脱时间，则可能需要更长的洗脱期。）
7. 筛选期间 QTc 间期 > 470 毫秒的患者

8. 在阿特珠单抗首次给药前 14 天内当前或既往使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 以下是此标准的例外情况：

   • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
   • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

9. 任何不属于标准 NCCN 一部分的同步化疗、IP、生物或激素治疗均指示 HNSCC 辅助同步 CRT。

   同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

10. 同种异体器官或骨髓移植史
11. 研究治疗开始前 4 周内进行的除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术
12. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
13. 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
15. 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛

16. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
    • 没有远处转移的活动性或先前治疗过的前列腺癌
    • 没有远处转移的活动性或既往治疗过的甲状腺癌
    • 没有远处转移的活动性或先前治疗过的 DCIS 或早期乳腺癌
17. 软脑膜癌病史

18. 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。

    无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并伴有进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。

19. 活动性原发性免疫缺陷病史
20. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。
21. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

22. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 3），但以下情况除外：

    • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史（例如，桥本综合征后）且甲状腺替代激素治疗稳定的患者有资格参加该研究
    • 白斑或脱发患者
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与主要研究者协商后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
    • 接受胰岛素治疗的受控 1 型糖尿病患者有资格参加该研究

    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病患者均符合研究条件，前提是满足以下所有条件：

      • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
      • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
      • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
23. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
24. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
25. 在研究治疗开始前 120 天内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿特朱单抗治疗期间或阿特朱单抗最后一剂后 150 天内预计需要此类疫苗。
26. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次阿替利珠单抗单药治疗后约 1 80 天不愿采用高效避孕措施。 患者必须在进入研究后 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
27. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
28. p16 阳性口咽鳞状细胞癌患者。 喉癌或口腔癌不需要验证 p16 状态。
29. 初次筛查影像学有远处转移性疾病的患者
30. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求
31. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
32. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏