Radiotherapie in combinatie met atezolizumab voorafgaand aan chirurgische resectie voor HPV-niet-gerelateerd HNSCC

Inclusiecriteria:

1. Bepaling om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren
2. Verklaarde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek
3. Histologisch of cytologisch bevestigd: mondholte stadium II-IVB, strottenhoofd stadium III-IVB, hypofarynx stadium III-IVB, sinonasaal stadium III-IVB of stadium III-IVB HPV- en/of p16-negatieve orofarynxkop met gemiddeld hoog risico en nekkanker (AJCC 8e editie)
4. Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >10 mm door CT, PET/CT of MRI of >10 mm bij visuele inspectie door klinisch onderzoek
5. Patiënten die door de KNO-chirurg reseceerbaar worden geacht zonder reeds bestaande medische aandoeningen die een operatie na neoadjuvante therapie zouden kunnen belemmeren, en die een operatie niet weigeren
6. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
7. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
8. Lichaamsgewicht >30 kg

9. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l (≥ 1500 per mm3) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
   • Aantal lymfocyten ≥0,5 × 109/l (500/μl)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (≥100.000 per mm3) zonder transfusie
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALP ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
   • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Zie rubriek 6.12 voor aanvullende details en anticonceptie-eisen voor patiënten in studie. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
11. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden
2. Patiënten met actieve ILD/pneumonitis of met een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die steroïden nodig hebben
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
4. Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een andere ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
5. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
6. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor patiënten die eerdere TKI's hebben gekregen [ bijv. erlotinib, gefitinib en crizotinib] en binnen 6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C. (Als er vanwege het schema of de farmacokinetische eigenschappen van een middel niet voldoende wash-outtijd is opgetreden, kan een langere wash-outperiode nodig zijn.)
7. Patiënten met QTc-interval > 470 msec tijdens screening

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis atezolizumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

9. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie die geen deel uitmaakt van de standaard NCCN geïndiceerde HNSCC-adjuvante gelijktijdige CRT.

   Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

10. Geschiedenis van allogene orgaan- of beenmergtransplantatie
11. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
12. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
13. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
15. Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris

16. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
    • Actieve of eerder behandelde prostaatkanker zonder metastasen op afstand
    • Actieve of eerder behandelde schildklierkanker zonder metastasen op afstand
    • Actieve of eerder behandelde DCIS of borstkanker in een vroeg stadium zonder metastasen op afstand
17. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose

18. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

    Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.

19. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
20. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
21. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

22. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 3 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op schildkliervervangend hormoon, komen in aanmerking voor de studie
    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) of een chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist, komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
      • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
23. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
24. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
25. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 120 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 150 dagen na de laatste dosis atezolizumab.
26. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot ongeveer 180 dagen na de laatste dosis atezolizumab als monotherapie. De patiënt moet binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
27. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
28. Patiënten met p16-positieve orofaryngeale SCC. Er is geen verificatie van de p16-status nodig voor larynxkanker of mondholtekanker.
29. Patiënten met metastatische ziekte op afstand bij eerste screeningsbeeldvorming
30. Oordeel door de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
31. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
32. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab