Radiothérapie en association avec l'atezolizumab avant la résection chirurgicale pour un HNSCC non lié au VPH

Critère d'intégration:

1. Disposition de signer et de dater le formulaire de consentement
2. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et d'être disponible pendant toute la durée de l'étude
3. Confirmé histologiquement ou cytologiquement : stade II-IVB cavité buccale, stade III-IVB larynx, stade III-IVB hypopharynx, stade III-IVB naso-sinusien ou stade III-IVB HPV- et/ou p16-négatif risque intermédiaire-élevé oropharynx tête et cancer du cou (AJCC 8e édition)
4. Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 10 mm par CT, PET/CT ou IRM ou > 10 mm lors d'une inspection visuelle par examen clinique
5. Patients jugés résécables par un chirurgien ORL sans conditions médicales préexistantes qui pourraient inhiber la chirurgie après un traitement néoadjuvant, et qui ne refusent pas la chirurgie
6. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
7. Statut de performance ECOG ≤ 1
8. Poids corporel > 30 kg

9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (≥ 1 500 par mm3) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
   • Nombre de lymphocytes ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (≥100 000 par mm3) sans transfusion
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN
   • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Voir rubrique 6.12 pour plus de détails et les exigences en matière de contraception pour les patientes de l'étude. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
11. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois
2. Patients atteints de PID active/pneumonie ou ayant des antécédents de PID/pneumonie nécessitant des stéroïdes
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
4. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1, y compris durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
5. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
6. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude pour les patients ayant déjà reçu des ITK [ ex., erlotinib, gefitinib et crizotinib] et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C. (Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d'un agent, une période de sevrage plus longue peut être nécessaire.)
7. Patients avec intervalle QTc > 470 msec lors du dépistage

8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose d'atezolizumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

9. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante qui ne fait pas partie de la norme NCCN a indiqué une CRT concomitante adjuvante HNSCC.

   L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.

10. Antécédents de greffe allogénique d'organe ou de moelle osseuse
11. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
12. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
13. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de subir des EI ou compromettrait la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
15. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable

16. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Cancer de la prostate actif ou déjà traité sans métastase à distance
    • Cancer de la thyroïde actif ou déjà traité sans métastase à distance
    • CCIS actif ou déjà traité ou cancer du sein à un stade précoce sans métastase à distance
17. Antécédents de carcinose leptoméningée

18. Douleur liée à la tumeur non contrôlée Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.

    Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

19. Antécédents d'immunodéficience primaire active
20. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
21. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

22. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 3 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires), avec les exceptions suivantes :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) qui sont stables sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude
    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude

    • Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) ou de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
      • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
23. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
24. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
25. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 120 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 150 jours après la dernière dose d'atezolizumab.
26. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à environ 1 80 jours après la dernière dose d'atezolizumab en monothérapie. La patiente doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures suivant l'entrée à l'étude.
27. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
28. Patients avec SCC oropharyngé p16-positif. Aucune vérification du statut p16 n'est nécessaire pour le cancer du larynx ou le cancer de la cavité buccale.
29. Patients atteints d'une maladie métastatique à distance lors de l'imagerie de dépistage initiale
30. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
31. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
32. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab