Radioterapia en combinación con atezolizumab antes de la resección quirúrgica para el HNSCC no relacionado con el VPH

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del estudio.
3. Confirmado histológica o citológicamente: cavidad oral en estadio II-IVB, laringe en estadio III-IVB, hipofaringe en estadio III-IVB, sinonasal en estadio III-IVB o orofaringe de riesgo intermedio-alto en estadio III-IVB VPH y/o p16 negativo cáncer de cuello (AJCC 8ª edición)
4. Enfermedad medible definida como lesiones que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm por CT, PET/CT o MRI o >10 mm en inspección visual por examen clínico
5. Pacientes que el cirujano otorrinolaringólogo considere resecables sin afecciones médicas preexistentes que puedan inhibir la cirugía después de la terapia neoadyuvante y que no rechacen la cirugía
6. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
7. Estado funcional ECOG ≤ 1
8. Peso corporal >30 kg

9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 por mm3) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.
   • Recuento de linfocitos ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (≥100.000 por mm3) sin transfusión
   • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
   • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 × LSN
   • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Consulte la sección 6.12 para obtener detalles adicionales y requisitos de anticoncepción para pacientes en estudio. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses
2. Pacientes con EPI/neumonitis activa o con antecedentes de EPI/neumonitis que requieran esteroides
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
4. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluidos durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
5. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
6. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para pacientes que han recibido TKI anteriores [ p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib] y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C. (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).
7. Pacientes con intervalo QTc > 470 mseg durante la selección

8. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

9. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal que no sea parte de la NCCN estándar indicaba CRT concurrente adyuvante de HNSCC.

   Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

10. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o médula ósea
11. Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
12. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
13. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento del requisito del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
15. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable

16. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    • Cáncer de próstata activo o previamente tratado sin metástasis a distancia
    • Cáncer de tiroides activo o previamente tratado sin metástasis a distancia
    • DCIS activo o previamente tratado o cáncer de mama en etapa temprana sin metástasis a distancia
17. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea

18. Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.

    Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
20. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
21. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

22. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 3 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que están estables con la hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) o cualquier afección crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
23. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
24. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
25. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de los 120 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 150 días posteriores a la dosis final de atezolizumab.
26. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta aproximadamente 1 80 días después de la última dosis de atezolizumab en monoterapia. La paciente debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al ingreso al estudio.
27. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
28. Pacientes con CCE de orofaringe positivo para p16. No se necesita verificación del estado de p16 para el cáncer de laringe o el cáncer de cavidad oral.
29. Pacientes con enfermedad metastásica distante en la proyección de imagen inicial
30. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
31. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
32. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab