Strålebehandling i kombination med atezolizumab før kirurgisk resektion for HPV urelateret HNSCC

Inklusionskriterier:

1. Bestemmelse om at underskrive og datere samtykkeerklæringen
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og være tilgængelig i hele undersøgelsens varighed
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet: stadium II-IVB mundhule, stadium III-IVB strubehovedet, stadium III-IVB hypopharynx, stadium III-IVB sinonasal eller stadium III-IVB HPV- og/eller p16-negativ mellemhøj risiko oropharynx hoved og nakkekræft (AJCC 8. udgave)
4. Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm ved CT, PET/CT eller MRI eller >10 mm ved visuel inspektion ved klinisk undersøgelse
5. Patienter, der vurderes resektable af ØNH-kirurg uden forudeksisterende medicinske tilstande, der kunne hæmme operation efter neoadjuverende terapi, og afviser ikke operation
6. Alder ≥ 18 år ved studiestart
7. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
8. Kropsvægt >30 kg

9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 pr. mm3) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
   • Lymfocyttal ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (≥100.000 pr. mm3) uden transfusion
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Se afsnit 6.12 for yderligere detaljer og præventionskrav til patienter i undersøgelsen. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for mere end 1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder
2. Patienter med aktiv ILD/pneumonitis eller med en historie med ILD/pneumonitis, der kræver steroider
3. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
4. Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller evt. andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
5. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
6. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til patienter, der har modtaget tidligere TKI'er [ erlotinib, gefitinib og crizotinib] og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C. (Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet).
7. Patienter med QTc-interval > 470 msek under screening

8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis atezolizumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

9. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling, som ikke er en del af standard NCCN indiceret HNSCC adjuverende samtidig CRT.

   Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

10. Anamnese med allogen organ- eller knoglemarvstransplantation
11. Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
12. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
13. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom. ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
15. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina

16. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
    • Aktiv eller tidligere behandlet prostatacancer uden fjernmetastaser
    • Aktiv eller tidligere behandlet skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastaser
    • Aktiv eller tidligere behandlet DCIS eller tidligt stadie af brystkræft uden fjernmetastaser
17. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose

18. Ukontrollerede tumorrelaterede smerter Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.

    Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

19. Anamnese med aktiv primær immundefekt
20. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
21. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

22. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose (se bilag 3 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom), som er stabile på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med Primary Investigator
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) eller enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
23. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
25. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 120 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 150 dage efter den sidste dosis atezolizumab.
26. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til ca. 1 80 dage efter den sidste dosis atezolizumab monoterapi. Patienten skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter undersøgelsens start.
27. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
28. Patienter med p16-positiv oropharyngeal SCC. Ingen verifikation af p16-status er nødvendig for larynxcancer eller mundhulekræft.
29. Patienter med fjernmetastatisk sygdom på indledende screeningsbilleddannelse
30. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
31. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
32. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen