Radioterapia in combinazione con atezolizumab prima della resezione chirurgica per HNSCC non correlato all'HPV

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e ad essere disponibile per la durata dello studio
3. Confermato istologicamente o citologicamente: cavità orale stadio II-IVB, laringe stadio III-IVB, ipofaringe stadio III-IVB, seno nasale stadio III-IVB o testa dell'orofaringe HPV e/o p16 negativa a rischio intermedio-alto stadio III-IVB e cancro al collo (AJCC 8a edizione)
4. Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm mediante TC, PET/TC o MRI o >10 mm all'ispezione visiva mediante esame clinico
5. Pazienti ritenuti resecabili dal chirurgo ORL senza condizioni mediche preesistenti che potrebbero inibire l'intervento chirurgico dopo la terapia neoadiuvante e che non rifiutano l'intervento chirurgico
6. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
7. Performance status ECOG ≤ 1
8. Peso corporeo >30 kg

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 per mm3) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   • Conta dei linfociti ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (≥100.000 per mm3) senza trasfusione
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALP ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
   • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Vedere la sezione 6.12 per ulteriori dettagli e requisiti di contraccezione per i pazienti in studio. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
11. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi
2. Pazienti con ILD/polmonite attiva o con una storia di ILD/polmonite che richiedono steroidi
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
4. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint)
5. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i pazienti che hanno ricevuto TKI precedenti. es., erlotinib, gefitinib e crizotinib] ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C. (Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di wash-out più lungo).
7. Pazienti con intervallo QTc > 470 msec durante lo screening

8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di atezolizumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

9. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, IP, biologica o ormonale che non fa parte del NCCN standard indicava CRT concomitante adiuvante per HNSCC.

   L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

10. Storia di trapianto di organi allogenici o di midollo osseo
11. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
12. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
13. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
15. - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile

16. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    • Carcinoma prostatico attivo o precedentemente trattato senza metastasi a distanza
    • Carcinoma tiroideo attivo o precedentemente trattato senza metastasi a distanza
    • DCIS attivo o precedentemente trattato o carcinoma mammario in stadio iniziale senza metastasi a distanza
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea

18. Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.

    Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

19. Storia di immunodeficienza primaria attiva
20. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
21. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

22. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice 3 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune-correlato (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) che sono stabili sull'ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio
    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore primario
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) o qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
23. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
24. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
25. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 120 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 150 giorni dopo la dose finale di atezolizumab.
26. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a circa 1 80 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab in monoterapia. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'ingresso nello studio.
27. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
28. Pazienti con SCC orofaringeo p16-positivo. Non è necessaria alcuna verifica dello stato di p16 per il cancro della laringe o del cavo orale.
29. Pazienti con malattia metastatica a distanza all'imaging di screening iniziale
30. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
31. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
32. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab