Radioterápia atezolizumabbal kombinálva a HPV-hez nem kapcsolódó HNSCC műtéti reszekciója előtt

Bevételi kritériumok:

1. A hozzájárulási űrlap aláírásának és dátumának biztosítása
2. Kijelentette, hogy hajlandó megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak, és rendelkezésre áll a vizsgálat időtartama alatt
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt: II-IVB stádiumú szájüreg, III-IVB stádiumú gége, III-IVB stádiumú hypopharynx, III-IVB stádiumú sinonasalis vagy III-IVB HPV- és/vagy p16-negatív közepesen magas kockázatú oropharynx fej, ill. nyakrák (AJCC 8. kiadás)
4. Mérhető betegség, amely olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetőek: >10 mm CT, PET/CT vagy MRI vagy >10 mm vizuális vizsgálattal klinikai vizsgálattal
5. Azok a betegek, akiket fül-orr-gégész sebész reszekálhatónak ítél, anélkül, hogy a neoadjuváns terápiát követő műtétet gátolni tudó, már meglévő egészségügyi állapotuk nincs, és nem utasítják el a műtétet
6. Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor
7. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
8. Testtömeg >30 kg

9. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500/mm3) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
   • Limfocitaszám ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Thrombocytaszám ≥100 x 109/L (≥100 000/mm3) transzfúzió nélkül
   • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALP ≤2,5 x a normál intézményi felső határ
   • Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
   • Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

   Férfiak:

   Kreatinin CL (mL/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

   Nők:

   Kreatinin CL (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 – életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

10. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A vizsgálatban részt vevő betegekre vonatkozó további részleteket és fogamzásgátlási követelményeket lásd a 6.12 pontban. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
    • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó több mint 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy méheltávolítás)
11. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban
2. Aktív ILD-ben / tüdőgyulladásban szenvedő betegek, vagy akiknek a kórelőzményében ILD/tüdőgyulladás szteroidot igényel
3. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
4. Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot, az anti-PD-L2-t, az anti-CD137-et vagy az anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) antitestet (beleértve az ipilimumabot vagy bármely mást is) más ellenanyag vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg)
5. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
6. A rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) utolsó adagjának átvétele a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal azoknál a betegeknél, akik korábban TKI-t kaptak. például az erlotinib, a gefitinib és a crizotinib] és 6 héten belül a nitrozourea vagy a mitomicin C esetében. (Ha egy szer ütemezése vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosódási idő, hosszabb kimosási időszakra lehet szükség.)
7. Olyan betegek, akiknél a QTc-intervallum > 470 msec a szűrés során

8. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az atezolizumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A következők kivételek e kritérium alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)

9. Minden egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia, amely nem része a standard NCCN-nek, HNSCC adjuváns egyidejű CRT-t jelez.

   Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.

10. Allogén szerv- vagy csontvelő-transzplantáció anamnézisében
11. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő
12. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
13. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
14. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelné a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyeztetné a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
15. Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina

16. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥3 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül
    • Aktív vagy korábban kezelt prosztatarák távoli áttét nélkül
    • Aktív vagy korábban kezelt pajzsmirigyrák távoli áttét nélkül
    • Aktív vagy korábban kezelt DCIS vagy korai stádiumú emlőrák távoli áttét nélkül
17. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében

18. Kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalom A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépéskor. A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.

    A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak a további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.

19. Aktív primer immunhiány anamnézisében
20. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.
21. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

22. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (lásd a 3. függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel (például Hashimoto-szindróma után), akiknél stabil a pajzsmirigypótló hormon alkalmazása, jogosultak a vizsgálatra.
    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is beszámíthatók, de csak az elsődleges vizsgálatot végzővel folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra

    • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva), vagy bármely krónikus bőrbetegségben, amely nem igényel szisztémás terápiát, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

      • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
      • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
      • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
23. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
24. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
25. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 120 napon belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés során, vagy az atezolizumab végső adagját követő 150 napon belül.
26. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív potenciálú férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől az atezolizumab monoterápia utolsó adagja után körülbelül 180 napig. A vizsgálatba való belépéstől számított 72 órán belül a betegnek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie.
27. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben
28. P16-pozitív oropharyngealis SCC-ben szenvedő betegek. A gégerák vagy a szájüregi rák esetében nincs szükség a p16 státusz ellenőrzésére.
29. Távoli áttétes betegségben szenvedő betegek kezdeti szűrővizsgálaton
30. A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
31. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
32. Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység