Лучевая терапия в сочетании с атезолизумабом перед хирургической резекцией по поводу HNSCC, не связанного с ВПЧ

Критерии включения:

1. Положение о подписи и дате формы согласия
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования
3. Гистологически или цитологически подтверждено: стадия II-IVB ротовая полость, стадия III-IVB гортань, стадия III-IVB гортаноглотка, стадия III-IVB синоназальная или стадия III-IVB HPV- и/или p16-отрицательная ротоглотка промежуточного-высокого риска голова и рак шеи (8-е издание AJCC)
4. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), размером >10 мм при КТ, ПЭТ/КТ или МРТ или >10 мм при визуальном осмотре при клиническом обследовании.
5. Пациенты, которые считаются операбельными ЛОР-хирургом без ранее существовавших заболеваний, которые могут помешать хирургическому вмешательству после неоадъювантной терапии, и не отказываются от операции
6. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
7. Статус производительности ECOG ≤ 1
8. Масса тела >30 кг

9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л (≥ 1500 на мм3) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   • Количество лимфоцитов ≥0,5 × 109/л (500/мкл)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (≥100 000 на мм3) без переливания
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.
   • АСТ (SGOT)/ALT (SGPT)/ALP ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
   • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
   • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН
   • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Дополнительные сведения и требования к контрацепции для пациентов, участвующих в исследовании, см. в разделе 6.12. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев
2. Пациенты с активным ИЗЛ/пневмонитом или с ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, нуждающиеся в стероидах
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
4. Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб, антитело против PD-L2, анти-CD137 или антитело против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
5. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
6. Получение последней дозы противоопухолевой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата для пациентов, ранее получавших ИТК. например, эрлотиниб, гефитиниб и кризотиниб] и в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С. (Если не произошло достаточного времени вымывания из-за графика или фармакокинетических свойств агента, может потребоваться более длительный период вымывания.)
7. Пациенты с интервалом QTc > 470 мс во время скрининга

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы атезолизумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

9. Любая одновременная химиотерапия, интраперитонеальная, биологическая или гормональная терапия, которая не является частью стандартной NCCN, показана для одновременной адъювантной CRT HNSCC.

   Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

10. Аллогенная трансплантация органов или костного мозга в анамнезе
11. Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
12. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
13. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования, существенно повысит риск возникновения НЯ или поставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
15. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия

16. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
    • Активный или ранее леченный рак предстательной железы без отдаленных метастазов
    • Активный или ранее леченный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов
    • Активный или ранее леченный DCIS или рак молочной железы на ранней стадии без отдаленных метастазов
17. История лептоменингеального карциноматоза

18. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент начала исследования должны находиться на стабильном режиме. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.

    Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

19. История активного первичного иммунодефицита
20. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
21. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

22. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 3), за следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе (например, после синдрома Хашимото), которые стабильны на заместительной гормональной терапии щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) или любым хроническим заболеванием кожи, не требующим системной терапии, имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
23. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
24. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
25. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 120 дней до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 150 дней после последней дозы атезолизумаба.
26. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства от скрининга до примерно 180 дней после последней дозы монотерапии атезолизумабом. Пациентка должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после включения в исследование.
27. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
28. Пациенты с p16-положительным раком ротоглотки. При раке гортани или раке полости рта верификация статуса p16 не требуется.
29. Пациенты с отдаленными метастазами при первоначальном скрининге
30. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
31. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
32. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.