Radioterapia em combinação com atezolizumabe antes da ressecção cirúrgica para HNSCC não relacionado ao HPV

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo
3. Histologicamente ou citologicamente confirmado: estágio II-IVB cavidade oral, estágio III-IVB laringe, estágio III-IVB hipofaringe, estágio III-IVB nasossinusal ou estágio III-IVB HPV- e/ou p16-negativo risco intermediário-alto orofaringe cabeça e câncer de pescoço (AJCC 8ª edição)
4. Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 10 mm por TC, PET/CT ou RM ou > 10 mm na inspeção visual por exame clínico
5. Pacientes considerados ressecáveis ​​pelo cirurgião otorrinolaringologista sem condições médicas pré-existentes que possam inibir a cirurgia após a terapia neoadjuvante e não recusam a cirurgia
6. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
7. Estado de desempenho ECOG ≤ 1
8. Peso corporal >30 kg

9. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 por mm3) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   • Contagem de linfócitos ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (≥100.000 por mm3) sem transfusão
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ALP ≤2,5 x limite superior institucional do normal
   • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN
   • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. Consulte a seção 6.12 para obter detalhes adicionais e requisitos de contracepção para pacientes em estudo. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
11. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses
2. Pacientes com DPI ativa/pneumonite ou com história de DPI/pneumonite que requerem esteróides
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
4. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint)
5. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
6. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para pacientes que receberam TKIs anteriores [ por exemplo, erlotinib, gefitinib e crizotinib] e dentro de 6 semanas para nitrosourea ou mitomicina C. (Se não tiver ocorrido tempo de wash-out suficiente devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas de um agente, pode ser necessário um período de wash-out mais longo).
7. Pacientes com intervalo QTc > 470 ms durante a triagem

8. Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor até 14 dias antes da primeira dose de atezolizumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

9. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal que não faça parte do NCCN padrão indicou TRC concomitante adjuvante de HNSCC.

   O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

10. Histórico de transplante alogênico de órgão ou medula óssea
11. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
12. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
13. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
15. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável

16. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    • Câncer de próstata ativo ou previamente tratado sem metástase à distância
    • Câncer de tireoide ativo ou previamente tratado sem metástase à distância
    • CDIS ativo ou previamente tratado ou câncer de mama em estágio inicial sem metástase à distância
17. História de carcinomatose leptomeníngea

18. Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

    Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

19. História de imunodeficiência primária ativa
20. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
21. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

22. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 3 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) que estão estáveis ​​com o hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) ou qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
23. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
24. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
25. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 120 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 150 dias após a dose final de atezolizumabe.
26. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até cerca de 180 dias após a última dose de monoterapia com atezolizumabe. O paciente deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a entrada no estudo.
27. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
28. Pacientes com CEC de orofaringe p16-positivo. Nenhuma verificação do status p16 é necessária para câncer de laringe ou câncer de cavidade oral.
29. Pacientes com doença metastática distante na imagem de triagem inicial
30. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
31. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
32. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe