Strålebehandling i kombinasjon med atezolizumab før kirurgisk reseksjon for HPV urelatert HNSCC

Inklusjonskriterier:

1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet
2. Erklært vilje til å følge alle studieprosedyrer og være tilgjengelig så lenge studiet varer
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet: stadium II-IVB munnhule, stadium III-IVB strupehode, stadium III-IVB hypofarynx, stadium III-IVB sinonasal eller stadium III-IVB HPV- og/eller p16-negativ middels høyrisiko orofarynxhode og nakkekreft (AJCC 8. utgave)
4. Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >10 mm ved CT, PET/CT eller MR eller >10 mm ved visuell inspeksjon ved klinisk undersøkelse
5. Pasienter som anses resektable av ØNH-kirurg uten forhåndseksisterende medisinske tilstander som kan hemme kirurgi etter neoadjuvant terapi, og som ikke nekter kirurgi
6. Alder ≥ 18 år ved studiestart
7. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
8. Kroppsvekt >30 kg

9. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 per mm3) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
   • Lymfocyttantall ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Blodplateantall ≥100 x 109/L (≥100 000 per mm3) uten transfusjon
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Se avsnitt 6.12 for ytterligere detaljer og prevensjonskrav for pasienter i studien. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for mer enn 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
11. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene
2. Pasienter med aktiv ILD / pneumonitt eller med en historie med ILD / pneumonitt som trenger steroider
3. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
4. Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier)
5. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
6. Mottak av siste dose kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet for pasienter som har mottatt tidligere TKI-er [ f.eks. erlotinib, gefitinib og crizotinib] og innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C. (Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått på grunn av tidsplanen eller farmakokinetiske egenskaper til et middel, kan en lengre utvaskingsperiode være nødvendig.)
7. Pasienter med QTc-intervall > 470 msek under screening

8. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose atezolizumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

9. Enhver samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell terapi som ikke er en del av standard NCCN indisert HNSCC adjuvant samtidig CRT.

   Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

10. Anamnese med allogen organ- eller benmargstransplantasjon
11. Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
12. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
13. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
14. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
15. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina

16. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
    • Aktiv eller tidligere behandlet prostatakreft uten fjernmetastaser
    • Aktiv eller tidligere behandlet skjoldbruskkjertelkreft uten fjernmetastaser
    • Aktiv eller tidligere behandlet DCIS eller tidlig stadium brystkreft uten fjernmetastaser
17. Historie med leptomeningeal karsinomatose

18. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.

    Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før registrering.

19. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
20. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
21. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

22. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 3 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) som er stabile på thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien
    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med primæretterforsker
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
23. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
25. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 120 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 150 dager etter siste dose atezolizumab.
26. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke høyeffektiv prevensjon fra screening til ca. 1 80 dager etter siste dose atezolizumab monoterapi. Pasienten må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer fra studiestart.
27. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
28. Pasienter med p16-positiv orofaryngeal SCC. Ingen verifisering av p16-status er nødvendig for strupekreft eller munnhulekreft.
29. Pasienter med fjernmetastatisk sykdom ved innledende screeningavbildning
30. Bedømmelse av etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
31. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
32. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen