Strahlentherapie in Kombination mit Atezolizumab vor der chirurgischen Resektion bei HPV-unabhängigem HNSCC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einwilligungserklärung
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums verfügbar zu sein
3. Histologisch oder zytologisch bestätigt: Stadium II–IVB Mundhöhle, Stadium III–IVB Larynx, Stadium III–IVB Hypopharynx, Stadium III–IVB sinonasal oder Stadium III–IVB HPV- und/oder p16-negativ mittleres hohes Risiko Oropharynxkopf und Halskrebs (AJCC 8. Auflage)
4. Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >10 mm durch CT, PET/CT oder MRI oder >10 mm bei visueller Untersuchung durch klinische Untersuchung genau gemessen werden können
5. Patienten, die vom HNO-Chirurgen als resektabel eingestuft werden, ohne vorbestehende Erkrankungen, die eine Operation nach neoadjuvanter Therapie verhindern könnten, und die eine Operation nicht ablehnen
6. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
8. Körpergewicht > 30 kg

9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1500 pro mm3) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor.
   • Lymphozytenzahl ≥0,5 × 109/l (500/μl)
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (≥100.000 pro mm3) ohne Transfusion
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Siehe Abschnitt 6.12 für weitere Einzelheiten und Verhütungsvorschriften für Patienten in der Studie. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menses vor >1 Jahr oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten
2. Patienten mit aktiver ILD/Pneumonitis oder mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die Steroide erfordert
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
4. Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
5. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
6. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKI erhalten haben [ B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C. (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)
7. Patienten mit QTc-Intervall > 470 ms während des Screenings

8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Atezolizumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

9. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, Biologika oder Hormontherapie, die nicht Teil des Standard-NCCN ist, indizierte eine HNSCC-adjuvante gleichzeitige CRT.

   Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

10. Geschichte der allogenen Organ- oder Knochenmarktransplantation
11. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
12. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
13. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris

16. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Aktiver oder vorbehandelter Prostatakrebs ohne Fernmetastasen
    • Aktiver oder vorbehandelter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen
    • Aktives oder vorbehandeltes DCIS oder Brustkrebs im Frühstadium ohne Fernmetastasen
17. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose

18. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime erhalten. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.

    Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

19. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
20. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
21. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

22. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 3 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die mit Schilddrüsen-Ersatzhormonen stabil sind, sind für die Studie geeignet
    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet

    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) oder jeder chronischen Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert, sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
23. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
24. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
25. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 120 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 150 Tagen nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
26. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis etwa 180 Tage nach der letzten Dosis der Atezolizumab-Monotherapie anzuwenden. Der Patient muss innerhalb von 72 Stunden nach Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
27. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
28. Patienten mit p16-positivem oropharyngealem SCC. Bei Kehlkopfkrebs oder Mundhöhlenkrebs ist keine Überprüfung des p16-Status erforderlich.
29. Patienten mit Fernmetastasen bei der anfänglichen Screening-Bildgebung
30. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird
31. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
32. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung