Radioterapia w skojarzeniu z atezolizumabem przed resekcją chirurgiczną HNSCC niezwiązanego z HPV

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie podpisania i opatrzenia datą formularza zgody
2. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i bycia dyspozycyjnym przez cały czas trwania badania
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie: jama ustna w stadium II-IVB, krtań w stadium III-IVB, gardło dolne w stadium III-IVB, zatokowo-nosowe stadium III-IVB lub stadium III-IVB HPV- i/lub p16-ujemne jamy ustnej i gardła pośredniego wysokiego ryzyka i rak szyi (8 edycja AJCC)
4. Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >10 mm za pomocą CT, PET/CT lub MRI lub >10 mm na podstawie oględzin w badaniu klinicznym
5. Pacjenci uznani przez chirurga laryngologa za kwalifikujących się do resekcji bez współistniejących schorzeń, które mogłyby uniemożliwić operację po leczeniu neoadiuwantowym i którzy nie odmawiają operacji
6. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
7. Stan sprawności ECOG ≤ 1
8. Masa ciała >30 kg

9. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l (≥ 1500 na mm3) bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.
   • Liczba limfocytów ≥0,5 × 109/l (500/μl)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (≥100 000 na mm3) bez transfuzji
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x górna granica normy
   • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Dodatkowe informacje i wymagania dotyczące antykoncepcji dla pacjentów biorących udział w badaniu znajdują się w punkcie 6.12. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki >1 rok temu lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
11. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy
2. Pacjenci z czynną ILD/zapaleniem płuc lub z ILD/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym stosowania steroidów
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
5. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
6. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku dla pacjentów, którzy otrzymali wcześniej TKI [ np. erlotynib, gefitynib i kryzotynib] oraz w ciągu 6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C. (Jeśli ze względu na schemat działania lub właściwości farmakokinetyczne leku nie nastąpił wystarczający czas wymywania, może być wymagany dłuższy okres wymywania).
7. Pacjenci z odstępem QTc > 470 ms podczas badania przesiewowego

8. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki atezolizumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

9. Każda jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna, która nie jest częścią standardowej NCCN, wskazywała na jednoczesną CRT uzupełniającą HNSCC.

   Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

10. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub szpiku kostnego
11. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
12. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
13. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększyłoby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczyłoby zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
15. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa

16. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
    • Czynny lub wcześniej leczony rak gruczołu krokowego bez przerzutów odległych
    • Czynny lub wcześniej leczony rak tarczycy bez przerzutów odległych
    • Czynny lub wcześniej leczony DCIS lub rak piersi we wczesnym stadium bez przerzutów odległych
17. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych

18. Niekontrolowany ból związany z nowotworem Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia. Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

    Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.

19. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
20. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
21. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

22. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku 3), z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie (np. po zespole Hashimoto), którzy są stabilni na hormonalnej terapii zastępczej
    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów) lub jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków:

      • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
23. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
24. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
25. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 120 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 150 dni po ostatniej dawce atezolizumabu.
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do około 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu w monoterapii. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania.
27. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
28. Pacjenci z p16-dodatnim SCC jamy ustnej i gardła. W przypadku raka krtani lub jamy ustnej nie jest wymagana weryfikacja statusu p16.
29. Pacjenci z przerzutami odległymi podczas wstępnego badania przesiewowego
30. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
31. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
32. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu