Strålbehandling i kombination med atezolizumab före kirurgisk resektion för HPV icke-relaterad HNSCC

Inklusionskriterier:

1. Bestämmelse om att underteckna och datera samtyckesformuläret
2. Uppgiven villighet att följa alla studieprocedurer och vara tillgänglig under hela studiens varaktighet
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade: munhåla stadium II-IVB, stadium III-IVB struphuvud, stadium III-IVB hypofarynx, stadium III-IVB sinonasal, eller stadium III-IVB HPV- och/eller p16-negativ mellanhög risk orofarynxhuvud och halscancer (AJCC 8:e upplagan)
4. Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >10 mm med CT, PET/CT eller MRI eller >10 mm vid visuell inspektion genom klinisk undersökning
5. Patienter som bedöms resekterbara av ÖNH-kirurg utan redan existerande medicinska tillstånd som kan hämma operation efter neoadjuvant terapi, och som inte vägrar operation
6. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
7. ECOG-prestandastatus ≤ 1
8. Kroppsvikt >30 kg

9. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥ 1500 per mm3) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
   • Antal lymfocyter ≥0,5 × 109/L (500/μL)
   • Trombocytantal ≥100 x 109/L (≥100 000 per mm3) utan transfusion
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/ ALP ≤2,5 x institutionell övre normalgräns
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 × ULN
   • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

   Män:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Se avsnitt 6.12 för ytterligare information och krav på preventivmedel för patienter i studien. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens för mer än ett år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
11. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 månaderna
2. Patienter med aktiv ILD/pneumonit eller med en historia av ILD/pneumonit som kräver steroider
3. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
4. All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan andra antikroppar eller läkemedel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar)
5. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
6. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet för patienter som har fått tidigare TKI [ t.ex. erlotinib, gefitinib och crizotinib] och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C. (Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakologiska egenskaper hos ett medel, kan en längre uttvättningsperiod krävas.)
7. Patienter med QTc-intervall > 470 msek under screening

8. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av atezolizumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

9. All samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling som inte är en del av standard NCCN indikerade HNSCC-adjuvant samtidig CRT.

   Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

10. Historik av allogen organ- eller benmärgstransplantation
11. Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
12. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation
13. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
14. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk/social sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
15. Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina

16. Historik av en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
    • Aktiv eller tidigare behandlad prostatacancer utan fjärrmetastaser
    • Aktiv eller tidigare behandlad sköldkörtelcancer utan fjärrmetastaser
    • Aktiv eller tidigare behandlad DCIS eller tidigt stadium av bröstcancer utan fjärrmetastaser
17. Historik av leptomeningeal karcinomatos

18. Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.

    Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivningen.

19. Historik med aktiv primär immunbrist
20. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
21. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

22. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 3 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

    • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) som är stabila på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med primärutredaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) eller någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk behandling är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
      • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
23. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
24. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
25. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 120 dagar före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 150 dagar efter den sista dosen av atezolizumab.
26. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till cirka 1 80 dagar efter den sista dosen av atezolizumab monoterapi. Patienten måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar efter att studien påbörjats.
27. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
28. Patienter med p16-positiv orofaryngeal SCC. Ingen verifiering av p16-status behövs för cancer i struphuvudet eller munhålan.
29. Patienter med fjärrmetastaserande sjukdom på initial screening
30. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
31. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
32. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen