索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗复发性胆道癌的安全性和有效性研究

纳入标准：

1. 年龄在 18 至 75 岁之间的男性和女性均符合资格；在任何研究特定程序之前提供书面知情同意书 (ICF)；
2. 经组织学或细胞学证实的晚期（不可切除）或转移性胆道癌，包括肝内或肝外胆管癌、胆囊癌、脂肪壶腹癌，经组织学证实为腺癌；
3. 既往接受一线全身化疗后出现疾病进展或毒副作用的患者不能耐受；标准一线化疗方案定义为吉西他滨加顺铂、吉西他滨加gio或卡培他滨加奥沙利铂的双药联合方案一线标准化疗失败定义为治疗期间或末次治疗后6个月内出现疾病进展；或治疗过程毒副作用无法耐受；
4. 根据 RECIST 标准，存在至少一个可测量的目标病灶用于进一步评估；
5. 先前接受过 A VEGF 或 VEGFR 靶向药物的患者需要在最后一次给药后 4 个月出现进展；
6. 4周内未进行全身抗肿瘤治疗；
7. 患者没有胆道梗阻的证据，除非梗阻通过局部​​治疗得到控制，或者患者通过内镜或经皮支架置入术减压，随后胆红素降至正常值上限（ULN）的 1.5 倍以下；
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 0-1；预计生存期≥3 个月；

9. 筛选实验室值必须符合以下标准（过去 14 天内）：

   • 中性粒细胞≥1.5×109/L；
   • 血小板≥9g/dL；
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；
   • 白蛋白≥3g/dL；
   • 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN，无肝转移且≤ 5 x ULN；血清肌酐 ≤1.5╳ULN；
10. 自愿入组，依从性好，能配合实验观察，并签署书面知情同意书；
11. 有生育能力的男性或女性必须：同意在治疗期间和治疗后至少 6 个月内使用可靠的避孕方法（例如，口服避孕药、宫内节育器、控制性欲、避孕套和杀精剂的双重屏障方法）最后一剂研究药物。

排除标准：

1. 既往接受过索凡替尼治疗，或在 6 个月内使用过其他抗血管生成药物；
2. 4周内既往抗肿瘤化疗、根治性放疗、生物免疫治疗、靶向治疗。
3. 过去4周内曾参加过其他未在中国获批或上市的临床试验；
4. 过去 4 周内曾做过大手术（诊断性手术除外）；
5. 国际标准化比值（INR）>1.5或部分活化凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN；
6. 研究者判断有临床意义的严重电解质异常；
7. 药物无法控制的高血压定义为：SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg；
8. 目前患有控制不佳的糖尿病（经正规治疗后，空腹血糖浓度≥10mmol/L）；
9. 患者目前患有影响药物吸收的疾病或病症，或患者不能口服给药；
10. 消化道疾病，如胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎或未切除肿瘤，或研究者确定的其他可能引起消化道出血和穿孔的情况；
11. 3个月内有出血倾向或病史的证据，或12个月内发生血栓栓塞事件（包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）；
12. 具有重大临床意义的心血管疾病（心肌梗死、不稳定心律失常或不稳定心绞痛，近6个月内进行过冠状动脉旁路移植术，）；
13. 近5年内有其他恶性肿瘤（除基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌已得到有效控制）；
14. 活动性或不受控制的严重感染（≥CTCAE2 感染）；
15. HIV、HCV、HBsAg 或 HBcAb 检测呈阳性且 HBV DNA 检测呈阳性 (>2000IU/ml)；
16. 活动性中枢神经系统疾病或既往脑转移的证据；
17. 既往抗肿瘤治疗相关毒性未恢复至≤CTCAE1，除奥沙利铂引起的外周神经毒性和脱发≤CTCAE2；
18. 怀孕或哺乳；
19. 入组前14天内接受过输血治疗、血液制品和造血因子，如白蛋白和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；
20. 肿瘤累及皮肤和/或咽粘膜并伴有溃疡；
21. 有精神药物滥用史且戒不掉或有精神障碍的患者；
22. 任何其他具有代谢异常、体格检查异常或实验室异常等临床意义的疾病，根据研究者的说法，有理由怀疑患有某种疾病或病症（如癫痫发作和需要治疗），或会影响结果的解释，或使患者处于高危状态。
23. 尿常规提示尿蛋白≥2+，且24小时尿蛋白量>1.0g；
24. 研究者认为会增加研究药物给药风险或混淆毒性测定或不良事件解释的潜在医疗状况。
25. 之前接受过任何抗 PD-1 /PD-L1/PD-L2 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体或任何其他作用于 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体（例如 OX40、CD137 等）