贝利木单抗治疗慢性淋巴细胞白血病患者 (BeliVeR)

纳入标准：

• 年龄≥18 岁的男性或女性。
• 根据 iwCLL 标准建立的 CLL/SLL 诊断

• 需要治疗的难治性或复发性 CLL（根据修改后的治疗开始标准（Hallek 等人，2018 年））：

  1. 大块（即，脾脏下缘在左肋缘下方 ≥ 6 厘米）、进行性或有症状的脾肿大，或
  2. 大块（即最长直径≥10 cm）、进行性或有症状的淋巴结肿大，或
  3. 无感染的进行性淋巴细胞增多，2 个月内血液 ALC 增加≥50% 或淋巴细胞倍增时间 <6 个月（只要初始 ALC ≥30,000/L），或
  4. 对皮质类固醇或其他标准疗法反应不佳的自身免疫性贫血和/或血小板减少症，或

  5. 全身症状，定义为在没有感染证据的情况下出现以下任何一种或多种与疾病相关的症状或体征：

     • 过去 6 个月内体重意外下降 ≥ 10%，或
     • 显着疲劳（≥2 级），或
     • 发烧 >38.0°C ≥2 周，或
     • 盗汗 >1 个月。
• 在包括放射疗法、化学疗法、免疫疗法或小分子疗法在内的任何治疗线后复发的 CLL。 如果晚期复发（即 停用维奈托克后 >18 个月。
• 在研究治疗前 ≥ 2 周停止所有治疗 CLL 的疗法（包括放射疗法、化学疗法、免疫疗法或小分子疗法），不包括用于症状控制的全身性皮质类固醇。
• 任何既往抗肿瘤治疗的所有急性毒性作用在治疗前均降至 ≤1 级（脱发 [允许 1 级或 2 级]、神经毒性 [允许 1 级或 2 级] 或骨髓参数 [1、2 级中的任何一个）除外、 3 或 4 允许）。
• 东部合作肿瘤组 [ECOG] < 3。
• 所需基线实验室数据（治疗前 4 周内）：
• 血清总胆红素≤1.5 x ULN（除非直接归因于 CLL 疾病或吉尔伯特综合征）
• ALT/AST ≤2.5 x ULN
• 肾肌酐清除率 >30 毫升/分钟
• 中性粒细胞计数 >1.000/μl（除非直接归因于 CLL 疾病）
• 血清学乙型和丙型肝炎试验阴性或在血清学试验阳性但没有活动性感染证据的情况下 PCR 阴性，治疗前 6 周内 HIV 试验阴性。
• 澄清后受试者的书面知情同意书

排除标准：

• （怀疑）CLL 的转化（即 里氏转化、前淋巴细胞白血病）或中枢神经系统 (CNS) 受累
• 在免疫球蛋白替代下 IgG < 4 g/L
• 在包括维奈托克在内的任何治疗线后早期复发（即 <18 个月）。
• 目前需要全身治疗的除 CLL 以外的恶性肿瘤
• 活跃的全身细菌的证据（例如 结核病）、真菌或病毒感染（例如 CMV）在开始治疗时
• 确诊进行性多灶性白质脑病 (PML)
• 药物性肝损伤 (DILI)、慢性/活动性丙型肝炎 (HCV)、慢性/活动性乙型肝炎 (HBV) 的已知病史
• 需要使用强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂或苯丙香豆素或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗
• 活动性炎症性肠病
• 既往同种异体骨髓或器官移植史
• 正在进行的免疫抑制治疗。 受试者可以使用局部、肠道或吸入皮质类固醇作为治疗合并症和全身性类固醇治疗自身免疫性贫血和/或血小板减少症。 允许持续使用低剂量全身性皮质类固醇（≤5 mg/天的甲基泼尼松龙或等效药物）治疗风湿病
• 原发性免疫缺陷病史
• 同时参与另一项治疗性临床试验
• 有严重自杀风险的历史，包括过去 6 个月内的任何自杀行为
• 治疗前30天接种活疫苗
• 从病史中已知对使用的一种药物或其成分或具有相似化学结构的药物过敏
• 同时参与另一项介入临床试验（包括入组前最后 4 周内）
• 使有关人员无法评估临床试验的性质和范围及其可能后果的成瘾或其他疾病
• 孕妇或哺乳期妇女

• 具有生育潜力的女性，符合以下条件的女性除外：

  • 绝经后（12 个月自然闭经或 6 个月闭经且血清 FSH > 40 U/ml）
  • 术后（双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术后 6 周）
  • 定期和正确使用每年 Pearl 指数 < 1% 的避孕方法，该方法必须在停用研究药物后最多持续四个月
  • 禁欲
  • 伴侣的输精管结扎术

• 能够生育孩子的男性受试者，符合以下条件的男性除外：

  • 愿意放弃异性性交或使用方案推荐的避孕方法从筛选访视开始整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 90 天内
  • 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的四个月内，避免从筛查访视中捐献精子
• 表明受试者不太可能遵守协议的迹象（例如，缺乏依从性）