Belimumab u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (BeliVeR)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Diagnóza CLL/SLL stanovená podle kritérií iwCLL

• Refrakterní nebo relabující CLL, která vyžaduje léčbu (podle upravených kritérií pro zahájení terapie (Hallek et al., 2018)):

  1. Masivní (tj. dolní okraj sleziny ≥6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie, popř.
  2. Masivní (tj. ≥10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie, popř.
  3. Progresivní lymfocytóza v nepřítomnosti infekce, se zvýšením ALC v krvi ≥ 50 % během 2měsíčního období nebo s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců (pokud byla počáteční ALC ≥ 30 000/l), nebo
  4. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu, nebo

  5. Konstituční příznaky, definované jako jeden nebo více z následujících příznaků nebo příznaků souvisejících s onemocněním, které se vyskytují při absenci důkazů infekce:

     • Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥10 % během předchozích 6 měsíců, popř
     • Značná únava (≥2. stupeň), popř
     • Horečky >38,0°C po dobu ≥2 týdnů, popř
     • Noční pocení po dobu > 1 měsíce.
• Recidivující CLL po jakékoli linii léčby, která zahrnovala radioterapii, chemoterapii, imunoterapii nebo malé molekuly. Pacienti, kteří po předchozí terapii venetoklaxem relabují, mohou být zařazeni do studie v případě pozdního relapsu (tj. > 18 měsíců po vysazení venetoklaxu.
• Přerušení veškeré terapie (včetně radioterapie, chemoterapie, imunoterapie nebo malých molekul) pro léčbu CLL ≥ 2 týdny před léčbou ve studii s výjimkou systémových kortikosteroidů pro symptomatickou kontrolu.
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí protinádorové léčby se před léčbou upravily na stupeň ≤ 1 (s výjimkou alopecie [povolen stupeň 1 nebo 2], neurotoxicita [povolen stupeň 1 nebo 2] nebo parametry kostní dřeně [kterýkoli ze stupně 1, 2 , 3 nebo 4 povoleny).
• Východní kooperativní onkologická skupina [ECOG] < 3.
• Požadované výchozí laboratorní údaje (během 4 týdnů před léčbou):
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (pokud nelze přímo připsat onemocnění CLL nebo Gilbertovu syndromu)
• ALT/AST ≤ 2,5 x ULN
• Renální clearance kreatininu >30 ml/min
• Počet neutrofilů > 1 000/μl (pokud nelze přímo připsat onemocnění CLL)
• Negativní sérologický test na hepatitidu B a C nebo negativní PCR v případě pozitivního sérologického testu bez průkazu aktivní infekce, negativní HIV test do 6 týdnů před léčbou.
• Písemný informovaný souhlas subjektu po upřesnění

Kritéria vyloučení:

• (podezření na) transformaci CLL (tj. Richterova transformace, prolymfocytární leukémie) nebo postižení centrálního nervového systému (CNS)
• IgG < 4 g/l při substituci imunoglobulinů
• Časný relaps (tj. <18 měsíců) po jakékoli linii léčby, která zahrnovala venetoklax.
• Jiné malignity než CLL v současnosti vyžadují systémovou léčbu
• Důkaz aktivních systémových bakterií (např. tuberkulóza), plísňová nebo virová infekce (např. CMV) v době zahájení léčby
• Potvrzená progresivní multifokální leukencefalopatie (PML)
• Známé poškození jater vyvolané léky (DILI), chronická/aktivní hepatitida C (HCV), chronická/aktivní hepatitida B (HBV)
• Požadavek na léčbu silnými inhibitory/induktory CYP3A4 nebo antikoagulancii s fenprokumonem nebo jinými antagonisty vitaminu K
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů v anamnéze
• Pokračující imunosupresivní léčba. Subjekty mohou používat topické, enterické nebo inhalační kortikosteroidy jako terapii pro komorbidity a systémové steroidy pro autoimunitní anémii a/nebo trombocytopenii. Je povoleno trvalé užívání nízkých dávek systémových kortikosteroidů (≤5 mg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu) pro revmatologické stavy
• Historie primární imunodeficience
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Anamnéza závažného rizika sebevraždy včetně sebevražedného chování v posledních 6 měsících
• Živá vakcinace 30 dní před léčbou
• Hypersenzitivita známá z anamnézy na některý z užívaných léků nebo jejich složky nebo na léky s podobnou chemickou strukturou
• Současná účast v jiné intervenční klinické studii (včetně posledních 4 týdnů před zařazením)
• Závislosti nebo jiné nemoci, které neumožňují dotčené osobě posoudit povahu a rozsah klinického hodnocení a jeho možné následky
• Těhotné nebo kojící ženy

• Ženy ve fertilním věku, kromě žen, které splňují následující kritéria:

  • postmenopauzální (12 měsíců přirozená amenorea nebo 6 měsíců amenorea se sérovým FSH > 40 U/ml)
  • pooperační (6 týdnů po bilaterální ovarektomii s nebo bez hysterektomie)
  • pravidelné a správné používání antikoncepční metody s Pearl indexem < 1 % ročně, v němž bude nutné pokračovat až čtyři měsíce po vysazení studovaného léku
  • sexuální abstinence
  • Vasektomie partnera

• Muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, s výjimkou mužů, kteří splňují následující kritéria:

  • ochota zdržet se heterosexuálního styku nebo používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce od screeningové návštěvy během studijního léčebného období a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
  • zdržet se dárcovství spermatu ze screeningové návštěvy během období studijní léčby a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léčiva
• Náznaky, že subjekt pravděpodobně nebude dodržovat protokol (např. nedodržování)