Belimumab hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (BeliVeR)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥18 år.
• Diagnose af CLL/SLL etableret i henhold til iwCLL-kriterier

• Refraktær eller recidiverende CLL, der berettiger behandling (i henhold til ændrede kriterier for påbegyndelse af behandling (Hallek et al., 2018)):

  1. Massiv (dvs. nedre kant af milten ≥6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali, eller
  2. Massiv (dvs. ≥10 cm i den længste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati, eller
  3. Progressiv lymfocytose i fravær af infektion, med en stigning i blod-ALC≥50 % over en 2-måneders periode eller lymfocytfordoblingstid på <6 måneder (så længe initial ALC var ≥30.000/L), eller
  4. Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider eller anden standardbehandling, eller

  5. Konstitutionelle symptomer, defineret som et eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn, der opstår i mangel af tegn på infektion:

     • Utilsigtet vægttab på ≥10 % inden for de foregående 6 måneder, eller
     • Betydelig træthed (≥Grade 2), eller
     • Feber >38,0°C i ≥2 uger, eller
     • Nattesved i >1 måned.
• CLL tilbagefald efter enhver behandlingslinje, der omfattede strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller små molekyler. Patienter, der får tilbagefald efter en tidligere behandling med venetoclax, kan inkluderes i undersøgelsen i tilfælde af et sent tilbagefald (dvs. >18 måneder efter seponering af venetoclax.
• Seponering af al behandling (inklusive strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller små molekyler) til behandling af CLL ≥2 uger før undersøgelsesbehandling med undtagelse af systemiske kortikosteroider til symptomatisk kontrol.
• Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere antitumorbehandling forsvandt til grad ≤1 før behandling (med undtagelse af alopeci [grad 1 eller 2 tilladt], neurotoksicitet [grad 1 eller 2 tilladt] eller knoglemarvsparametre [enhver af grad 1, 2 , 3 eller 4 tilladt).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
• Nødvendige baseline laboratoriedata (inden for 4 uger før behandling):
• Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre det direkte kan tilskrives CLL-sygdom eller Gilberts syndrom)
• ALT/AST ≤2,5 x ULN
• Renal kreatininclearance >30 ml/min
• Neutrofiltal >1.000/μl (medmindre det direkte kan tilskrives CLL-sygdom)
• Negativ serologisk Hepatitis B- og C-test eller negativ PCR i tilfælde af positiv serologisk test uden tegn på aktiv infektion, negativ HIV-test inden for 6 uger før behandling.
• Skriftligt informeret samtykke fra emnet efter afklaring

Ekskluderingskriterier:

• (Mistanke om) transformation af CLL (dvs. Richters transformation, pro-lymfocytisk leukæmi) eller involvering af centralnervesystemet (CNS)
• IgG < 4 g/L under substitution af immunglobuliner
• Tidligt tilbagefald (dvs. <18 måneder) efter en hvilken som helst behandlingslinje, der inkluderede venetoclax.
• Andre maligne sygdomme end CLL, der i øjeblikket kræver systemisk behandling
• Bevis på aktive systemiske bakterier (f.eks. tuberkulose), svampe- eller virusinfektion (f.eks. CMV) på tidspunktet for påbegyndelse af behandlingen
• Bekræftet progressiv multifokal leukencefalopati (PML)
• Kendt historie med lægemiddelinduceret leverskade (DILI), kronisk/aktiv hepatitis C (HCV), kronisk/aktiv hepatitis B (HBV)
• Behov for behandling med stærke CYP3A4-hæmmere/-inducere eller antikoagulant med phenprocoumon eller andre vitamin K-antagonister
• Aktiv inflammatorisk tarmsygdom
• Anamnese med tidligere allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Løbende immunsuppressiv behandling. Forsøgspersoner kan bruge topikale, enteriske eller inhalerede kortikosteroider som terapi for komorbiditeter og systemiske steroider til autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni. Fortsat brug af lavdosis systemiske kortikosteroider (≤5 mg/dag af methylprednisolon eller tilsvarende) til reumatologiske tilstande er tilladt
• Anamnese med primær immundefekt
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Anamnese med alvorlig selvmordsrisiko inklusive enhver selvmordsadfærd inden for de sidste 6 måneder
• Levende vaccination 30 dage før behandling
• Overfølsomhed kendt fra sygehistorien over for et af de anvendte lægemidler eller deres ingredienser eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur
• Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg (inklusive inden for de sidste 4 uger før inklusion)
• Afhængighed eller andre sygdomme, der ikke giver den pågældende mulighed for at vurdere arten og omfanget af det kliniske forsøg og dets mulige konsekvenser
• Gravide eller ammende kvinder

• Kvinder i den fødedygtige alder, undtagen kvinder, der opfylder følgende kriterier:

  • postmenopausal (12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
  • postoperativt (6 uger efter bilateral ovarektomi med eller uden hysterektomi)
  • regelmæssig og korrekt brug af en præventionsmetode med et Pearl Index < 1 % om året, som skal fortsættes i op til fire måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet
  • seksuel afholdenhed
  • Vasektomi af partneren

• Mandlige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far til et barn, undtagen mænd, der opfylder følgende kriterier:

  • villighed til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge en protokol anbefalet præventionsmetode fra screeningsbesøget i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
  • afstå fra sæddonation fra screeningsbesøg i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Indikationer på, at forsøgspersonen sandsynligvis ikke vil overholde protokollen (f.eks. manglende overholdelse)