Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Belimumab u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (BeliVeR)

4 grudnia 2024 zaktualizowane przez: University Hospital Tuebingen

BeliVeR Badanie fazy II belimumabu w skojarzeniu z rytuksymabem/wenetoklaksem u pacjentów z oporną na leczenie lub nawracającą przewlekłą białaczką limfocytową

Niniejsze badanie jest badaniem fazy II belimumabu w skojarzeniu z rytuksymabem/wenetoklaksem u pacjentów z oporną na leczenie lub nawrotową przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). Leczenie PBL zmieniło się drastycznie w ostatnich latach, ponieważ nowe środki terapeutyczne uzyskały aprobatę kliniczną. Kombinacja rytuksymab/wenetoklaks w ciągu dwóch lat jest zatwierdzona jako terapia drugiego rzutu, szczególnie u pacjentów z CLL wysokiego ryzyka (del17p), wykazujących wysoki odsetek remisji i osiągnięcie ujemnego wyniku MRD (minimalnej choroby resztkowej). Kolejnymi celami w terapii PBL jest teraz zwiększenie odsetka negatywnych wyników MRD i osiągnięcie wcześniejszego negatywnego wyniku MRD w trakcie leczenia, aby umożliwić skrócenie czasu leczenia, a tym samym skrócenie toksyczności wywołanej leczeniem. Podobnie jak w przypadku innych chorób hematologicznych, przeżycie wolne od progresji choroby zależy od stanu remisji, zwłaszcza ujemnego wyniku MRD po ostatnim leczeniu, ponieważ dodatni wynik MRD po terapii wskazuje na utrzymywanie się komórek CLL opornych na leczenie. Jeden z mechanizmów oporności na leczenie został opisany jako zmniejszona wrażliwość na cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) wywołaną przez rytuksymab przez wytwarzanie przez komórki NK (naturalni zabójcy) stymulatora limfocytów B (BlyS, zwanego również BAFF), który może być wiązany przez belimumab, ludzkie przeciwciało anty-BAFF. Co więcej, rekombinowany ludzki (rh)BAFF może w sposób zależny od dawki odwracać cytotoksyczne działanie wenetoklaksu, które można również przywrócić przez podanie belimumabu. Doprowadziło to do konceptualizacji tego badania klinicznego, w którym belimumab jest podawany jako cotygodniowe wstrzyknięcie podskórne w połączeniu ze standardowym leczeniem rytuksymabem/wenetoklaksem przez okres do 24 miesięcy u pacjentów z nawrotową i oporną na leczenie PBL. Usunięcie BAFF z mikrośrodowiska PBL ma na celu zwiększenie skuteczności leczenia rytuksymabem/wenetoklaksem w celu uzyskania wyższych i wcześniejszych odsetków ujemnych wyników MRD oraz umożliwienia skrócenia leczenia.

Przegląd badań

Status

Aktywny, nie rekrutujący

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Krajobraz leczenia nawracającej/opornej na leczenie CLL przeszedł w ostatnich latach głębokie zmiany i nowe wydarzenia. Konwencjonalne chemioimmunoterapie wykazują jedynie ograniczoną skuteczność w przypadku nawrotu i są związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi raczej niespecyficznym mechanizmem działania chemioterapii. Dlatego w ostatnich latach dostępnych stało się kilka środków celowanych do leczenia CLL. Jednak oprócz skojarzenia rytuksymabu z wenetoklaksem wszystkie te substancje wymagają ciągłego leczenia, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na terapię i kumulacji działań niepożądanych. Skojarzenie rytuksymabu i wenetoklaksu wykazuje wysoki odsetek odpowiedzi w przypadku nawrotu z odsetkiem negatywnych wyników MRD na poziomie 83%, jednak nadal wymaga 2-letniego okresu ciągłego leczenia. Przyszłe wysiłki muszą teraz koncentrować się na dalszym i wcześniejszym wyeliminowaniu MRD u wszystkich leczonych pacjentów, aby umożliwić skrócenie czasu leczenia, a tym samym mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i rozwoju oporności, a także osiągnięcie długotrwałej remisji i potencjalnego wyleczenia w przyszłość. Dostępne dane dotyczące działania uczulającego belimumabu na leczenie wenetoklaksem, wraz z opublikowanymi wynikami wskazującymi na indukowaną przez belimumab sensytyzację komórek CLL na odporność przeciwnowotworową komórek NK za pośrednictwem rytuksymabu, dostarczają jasnych przesłanek do oceny leczenia skojarzonego belimumabem w celu zwiększenia wrażliwości i odpowiedzi na ustalony schemat leczenia PBL wenetoklaks/rytuksymab. Dlatego proponujemy tutaj otwarte, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie fazy II analizujące bezpieczeństwo i skuteczność belimumabu w skojarzeniu z wenetoklaksem i rytuksymabem u pacjentów z PBL oporną na leczenie lub nawracającą.

Uzasadnienie leczenia skojarzonego Opublikowane i przedkliniczne dane dotyczące działania uczulającego belimumabu na komórki PBL na wenetoklaks i rytuksymab dostarczają jasnych przesłanek do leczenia skojarzonego rytuksymabem/wenetoklaksem z belimumabem. Chociaż przy stosowaniu rytuksymabu/wenetoklaksu osiąga się wysoki odsetek negatywnych wyników MRD, u niektórych pacjentów nadal występuje utrzymująca się MRD i cierpią na wczesny nawrót choroby. To badanie fazy II ma na celu zbadanie skuteczności belimumabu jako dodatku do rytuksymabu/wenetoklaksu w nawrotowej/opornej PBL. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest uzyskanie ujemnego wyniku MRD na koniec leczenia indukcyjnego (EOI). Ponadto oceniane będą następujące cele drugorzędne:

  • Bezpieczeństwo belimumabu i rytuksymabu/wenetoklaksu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie PBL
  • Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
  • Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
  • Całkowite przeżycie (OS)
  • Czas trwania odpowiedzi (DOR)
  • Ocena dalszych wskaźników skuteczności belimumabu w skojarzeniu z rytuksymabem/wenetoklaksem w PBL w porównaniu z grupą kontrolną
  • Farmakokinetyka belimumabu u pacjentów z PBL

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

120

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Niemcy
    • BW
      • Tuebingen, BW, Niemcy, 72076
        • University Hospital Tuebingen, CCU Translational Immunology

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
  • Rozpoznanie CLL/SLL ustalone według kryteriów iwCLL

  • PBL oporna na leczenie lub nawrotowa wymagająca leczenia (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami rozpoczęcia terapii (Hallek i wsp., 2018)):

    1. Masywna (tj. dolna krawędź śledziony ≥6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia lub
    2. Masywna (tj. ≥10 cm w najdłuższej średnicy), postępująca lub objawowa limfadenopatia lub
    3. Postępująca limfocytoza bez infekcji, ze wzrostem ALC krwi ≥50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia limfocytów <6 miesięcy (o ile początkowa ALC wynosiła ≥30 000/l), lub
    4. niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na kortykosteroidy lub inne standardowe leczenie, lub

    5. Objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako jeden lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą, występujących przy braku dowodów na zakażenie:

      • niezamierzona utrata masy ciała o ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub
      • Znaczne zmęczenie (≥stopień 2), lub
      • Gorączka >38,0°C przez ≥2 tygodnie lub
      • Nocne poty przez ponad 1 miesiąc.
  • CLL nawracająca po dowolnej linii leczenia, która obejmowała radioterapię, chemioterapię, immunoterapię lub małe cząsteczki. Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby po wcześniejszej terapii wenetoklaksem, mogą zostać włączeni do badania w przypadku późnego nawrotu choroby (tj. >18 miesięcy po odstawieniu wenetoklaksu.
  • Przerwanie wszystkich terapii (w tym radioterapii, chemioterapii, immunoterapii lub małych cząsteczek) w leczeniu PBL ≥2 tygodnie przed leczeniem w ramach badania, z wyłączeniem ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów.
  • Wszystkie ostre skutki toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do ​​stopnia ≤1 przed leczeniem (z wyjątkiem łysienia [dozwolone stopnia 1 lub 2], neurotoksyczności [dozwolone stopnia 1 lub 2] lub parametrów szpiku kostnego [dowolnego stopnia 1, 2 , 3 lub 4 dozwolone).
  • Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
  • Wymagane wyjściowe dane laboratoryjne (w ciągu 4 tygodni przed leczeniem):
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (chyba że jest to bezpośrednio związane z chorobą CLL lub zespołem Gilberta)
  • AlAT/AspAT ≤2,5 x GGN
  • Nerkowy klirens kreatyniny >30 ml/min
  • Liczba neutrofilów > 1000/μl (chyba, że ​​można to bezpośrednio przypisać chorobie CLL)
  • Ujemny wynik testu serologicznego na zapalenie wątroby typu B i C lub ujemny wynik testu PCR w przypadku pozytywnego wyniku testu serologicznego bez cech czynnej infekcji, ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
  • Pisemna świadoma zgoda podmiotu po wyjaśnieniu

Kryteria wyłączenia:

  • (Podejrzenie) transformacji PBL (tj. transformacja Richtera, białaczka prolimfocytowa) lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
  • IgG < 4 g/l przy podstawieniu immunoglobulin
  • Wczesny nawrót (tj. <18 miesięcy) po dowolnej linii leczenia obejmującej wenetoklaks.
  • Nowotwory inne niż CLL obecnie wymagające terapii systemowych
  • Dowody na obecność aktywnych bakterii ogólnoustrojowych (np. gruźlica), zakażenie grzybicze lub wirusowe (np. CMV) w momencie rozpoczęcia leczenia
  • Potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukencefalopatia (PML)
  • Znana historia polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), przewlekłego/aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV), przewlekłego/aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV)
  • Konieczność leczenia silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 lub lekiem przeciwzakrzepowym z fenprokumonem lub innymi antagonistami witaminy K
  • Czynna choroba zapalna jelit
  • Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu
  • Trwająca terapia immunosupresyjna. Osobnicy mogą stosować miejscowe, dojelitowe lub wziewne kortykosteroidy jako terapię chorób współistniejących i ogólnoustrojowe steroidy na niedokrwistość autoimmunologiczną i/lub trombocytopenię. Dozwolone jest ciągłe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach (≤5 mg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednika) w chorobach reumatologicznych
  • Historia pierwotnego niedoboru odporności
  • Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
  • Historia poważnego ryzyka samobójstwa, w tym wszelkie zachowania samobójcze w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Żywe szczepienie 30 dni przed zabiegiem
  • Znana z wywiadu nadwrażliwość na jeden ze stosowanych leków lub ich składniki lub na leki o podobnej budowie chemicznej
  • Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym (w tym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem)
  • Uzależnienia lub inne choroby, które nie pozwalają osobie zainteresowanej na ocenę charakteru i zakresu badania klinicznego oraz jego ewentualnych konsekwencji
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

  • Kobiety w wieku rozrodczym, z wyjątkiem kobiet spełniających następujące kryteria:

    • po menopauzie (12-miesięczny naturalny brak miesiączki lub 6-miesięczny brak miesiączki z FSH w surowicy > 40 U/ml)
    • pooperacyjne (6 tygodni po obustronnym wycięciu jajników z histerektomią lub bez)
    • regularne i prawidłowe stosowanie metody antykoncepcji z indeksem Pearla < 1% rocznie, którą trzeba będzie kontynuować przez okres do czterech miesięcy po odstawieniu badanego leku
    • abstynencja seksualna
    • Wazektomia partnera

  • Mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, z wyjątkiem mężczyzn, którzy spełniają następujące kryteria:

    • gotowość do powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania zalecanej metody antykoncepcji od wizyty przesiewowej przez cały okres leczenia badanego leku i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    • powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas wizyty przesiewowej przez cały okres leczenia badanym lekiem oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Oznaki, że jest mało prawdopodobne, aby podmiot przestrzegał protokołu (np. Brak zgodności)

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Belimumab
Pacjenci otrzymują belimumab w skojarzeniu z rytuksymabem/wenetoklaksem
Lek: Belimumab 200 MG/ML [Benlysta]
Pacjenci otrzymują leczenie belimumabem w skojarzeniu z rytuksymabem i wenetoklaksem
Aktywny komparator: Standard opieki
Pacjenci otrzymują połączenie rytuksymabu i wenetoklaksu
Lek: standard opieki
Pacjenci otrzymują standard opieki: połączenie rytuksymabu i wenetoklaksu

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
Linia bazowa, dzień 1
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: Podczas interwencji: cykl 1 dzień 1, (długość cyklu 15 dni)
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
Podczas interwencji: cykl 1 dzień 1, (długość cyklu 15 dni)
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: Podczas interwencji: Cykl 4 Dzień 1 (Długość cyklu 15 dni)
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
Podczas interwencji: Cykl 4 Dzień 1 (Długość cyklu 15 dni)
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: W ciągu 4 tygodni po cyklu 6 Dzień 1 (Czas trwania 15 dni)
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
W ciągu 4 tygodni po cyklu 6 Dzień 1 (Czas trwania 15 dni)
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: Koniec leczenia: 2 lata po cyklu 1. w dniu 2. (cykl trwa 15 dni)
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
Koniec leczenia: 2 lata po cyklu 1. w dniu 2. (cykl trwa 15 dni)
Odsetek ujemnych wyników minimalnej choroby resztkowej (MRD) we krwi obwodowej (PB) mierzony za pomocą cytometrii przepływowej w EOI
Ramy czasowe: Kontrola: co 3 miesiące do 1 roku
Negatywny wynik MRD definiuje się jako mniej niż jedną komórkę CLL na 10 000 analizowanych leukocytów [0,01%], tj. < 10-4. Współczynnik negatywnych wyników MRD definiuje się jako odsetek pacjentów, u których uzyskano negatywny wynik MRD. Pacjenci bez żadnej możliwej do oceny próbki MRD pod koniec leczenia indukcyjnego będą zatrzymani i oznaczeni jako „dodatni pod względem MRD (≥10-4)” w analizie.
Kontrola: co 3 miesiące do 1 roku

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Współpracownicy

GlaxoSmithKline

Śledczy

  • Główny śledczy: Juliane Walz, Prof.Dr., University Hospital Tuebingen

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

19 stycznia 2022

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

15 lipca 2026

Ukończenie studiów (Szacowany)

14 lipca 2027

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

9 września 2021

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

30 września 2021

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

6 października 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

9 grudnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

4 grudnia 2024

Ostatnia weryfikacja

1 listopada 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • BeliVeR, 3.0, 12.11.2021

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj