Belimumab en pacientes con leucemia linfocítica crónica (BeliVeR)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥18 años de edad.
• Diagnóstico de CLL/SLL establecido según los criterios iwCLL

• LLC refractaria o en recaída que amerita tratamiento (según criterios modificados para el inicio de la terapia (Hallek et al., 2018)):

  1. Esplenomegalia masiva (es decir, borde inferior del bazo ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática, o
  2. Linfadenopatía masiva (es decir, ≥10 cm en el diámetro más largo), progresiva o sintomática, o
  3. Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento del ALC en sangre ≥50 % durante un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos de <6 meses (siempre que el ALC inicial fuera ≥30 000/L), o
  4. Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides u otra terapia estándar, o

  5. Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad que ocurren en ausencia de evidencia de infección:

     • Pérdida de peso involuntaria de ≥10% en los 6 meses anteriores, o
     • Fatiga significativa (≥Grado 2), o
     • Fiebre >38.0°C por ≥2 semanas, o
     • Sudores nocturnos durante > 1 mes.
• LLC recidivante después de cualquier línea de tratamiento que incluyera radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o moléculas pequeñas. Los pacientes que recaen después de un tratamiento previo con venetoclax pueden incluirse en el estudio en caso de una recaída tardía (es decir, > 18 meses después de suspender el venetoclax.
• Interrupción de toda la terapia (incluida la radioterapia, la quimioterapia, la inmunoterapia o las moléculas pequeñas) para el tratamiento de la LLC ≥2 semanas antes del tratamiento del estudio, excluyendo los corticosteroides sistémicos para el control sintomático.
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia antitumoral anterior se resolvieron a Grado ≤1 antes del tratamiento (con la excepción de alopecia [Grado 1 o 2 permitido], neurotoxicidad [Grado 1 o 2 permitido] o parámetros de la médula ósea [cualquiera de Grado 1, 2 , 3 o 4 permitidos).
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG] < 3.
• Datos de laboratorio de referencia requeridos (dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento):
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN (a menos que sea directamente atribuible a la enfermedad de CLL o al síndrome de Gilbert)
• ALT/AST ≤2,5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina renal > 30 ml/min
• Recuento de neutrófilos >1.000/μl (a menos que sea directamente atribuible a la enfermedad CLL)
• Prueba serológica negativa de Hepatitis B y C o PCR negativa en caso de prueba serológica positiva sin evidencia de infección activa, prueba negativa de VIH dentro de las 6 semanas previas al tratamiento.
• Consentimiento informado por escrito del sujeto después de la aclaración

Criterio de exclusión:

• (Sospecha de) transformación de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica) o afectación del sistema nervioso central (SNC)
• IgG < 4 g/L en sustitución de inmunoglobulinas
• Recaída temprana (es decir, <18 meses) después de cualquier línea de tratamiento que incluyera venetoclax.
• Neoplasias malignas distintas de la CLL que actualmente requieren tratamientos sistémicos
• Evidencia de bacterias sistémicas activas (p. tuberculosis), infección fúngica o viral (p. ej., CMV) en el momento de iniciar el tratamiento
• Leucencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos (DILI), hepatitis C crónica/activa (VHC), hepatitis B crónica/activa (VHB)
• Requerimiento de terapia con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 o anticoagulantes con fenprocumona u otros antagonistas de la vitamina K
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa
• Antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea o de órganos
• Terapia inmunosupresora en curso. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, entéricos o inhalados como terapia para comorbilidades y esteroides sistémicos para anemia autoinmune y/o trombocitopenia. Se permite el uso continuo de corticosteroides sistémicos en dosis bajas (≤5 mg/día de metilprednisolona o equivalente) para afecciones reumatológicas.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico
• Antecedentes de riesgo de suicidio grave, incluida cualquier conducta suicida en los últimos 6 meses
• Vacunación viva 30 días antes del tratamiento
• Hipersensibilidad conocida a partir del historial médico a uno de los medicamentos utilizados o a sus ingredientes o a medicamentos con una estructura química similar
• Participación simultánea en otro ensayo clínico intervencionista (incluso dentro de las últimas 4 semanas antes de la inclusión)
• Adicciones u otras enfermedades que no permitan al interesado valorar la naturaleza y alcance del ensayo clínico y sus posibles consecuencias
• Mujeres embarazadas o lactantes

• Mujeres en edad fértil, excepto mujeres que cumplan con los siguientes criterios:

  • posmenopáusicas (amenorrea natural de 12 meses o amenorrea de 6 meses con FSH sérica > 40 U/ml)
  • posoperatorio (6 semanas después de la ovarectomía bilateral con o sin histerectomía)
  • uso regular y correcto de un método anticonceptivo con un Índice de Pearl < 1% por año, que deberá continuarse hasta cuatro meses después de la interrupción del fármaco del estudio
  • abstinencia sexual
  • Vasectomía de la pareja

• Sujetos varones que puedan engendrar un hijo, excepto los hombres que cumplan con los siguientes criterios:

  • voluntad de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar un método anticonceptivo recomendado desde la visita de selección durante el período de tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
  • abstenerse de la donación de esperma de la visita de selección durante el período de tratamiento del estudio y durante los cuatro meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
• Indicaciones de que es poco probable que el sujeto se adhiera al protocolo (p. ej., falta de cumplimiento)