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Belimumab bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (BeliVeR)

4. Dezember 2024 aktualisiert von: University Hospital Tuebingen

BeliVer Eine Phase-II-Studie mit Belimumab in Kombination mit Rituximab/Venetoclax bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie

Diese Studie ist eine Phase-II-Studie mit Belimumab in Kombination mit Rituximab/Venetoclax bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Die Behandlung von CLL hat sich in den letzten Jahren drastisch verändert, da neue Therapeutika die klinische Zulassung erhalten haben. Die Kombination Rituximab/Venetoclax über einen Zeitraum von zwei Jahren ist als Zweitlinientherapie insbesondere bei Patienten mit Hochrisiko-CLL (del17p) zugelassen, die hohe Remissionsraten und das Erreichen einer MRD-Negativität (minimale Resterkrankung) zeigt. Die nächsten Ziele in der CLL-Therapie sind nun die Erhöhung der MRD-Negativitätsrate und das Erreichen einer früheren MRD-Negativität im Behandlungsverlauf, um die Behandlungszeit und damit behandlungsbedingte Toxizitäten reduzieren zu können. Wie bei anderen hämatologischen Erkrankungen hängt das progressionsfreie Überleben vom Remissionsstatus ab, insbesondere von der MRD-Negativität nach der letzten Behandlung, da die MRD-Positivität nach der Therapie auf die Persistenz behandlungsresistenter CLL-Zellen hinweist. Ein Mechanismus der Therapieresistenz wurde als verringerte Empfindlichkeit gegenüber Rituximab-induzierter antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) durch die Produktion von B-Lymphozyten-Stimulatoren (BlyS, auch BAFF) durch natürliche Killerzellen (NK) beschrieben, die von gebunden werden können Belimumab, ein humaner Anti-BAFF-Antikörper. Darüber hinaus kann rekombinantes humanes (rh)BAFF dosisabhängig die zytotoxischen Wirkungen von Venetoclax umkehren, die auch durch die Anwendung von Belimumab wiederhergestellt werden könnten. Dies führte zur Konzeption dieser klinischen Studie, in der Belimumab als wöchentliche subkutane Injektion in Kombination mit einer Standardbehandlung mit Rituximab/Venetoclax für bis zu 24 Monate bei rezidivierten und refraktären CLL-Patienten angewendet wird. Durch die Entfernung von BAFF aus der CLL-Mikroumgebung wollen wir die Wirksamkeit der Rituximab/Venetoclax-Behandlung erhöhen, um höhere und frühere MRD-Negativitätsraten zu erreichen und eine verkürzte Behandlung zu ermöglichen.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Behandlungslandschaft für rezidivierte/refraktäre CLL war in den letzten Jahren tiefgreifenden Veränderungen und neuen Entwicklungen ausgesetzt. Herkömmliche Chemoimmuntherapien zeigen im rezidivierten Setting nur eine begrenzte Wirksamkeit und sind mit Nebenwirkungen verbunden, die durch die eher unspezifische Wirkungsweise der Chemotherapie verursacht werden. Daher sind in den letzten Jahren mehrere zielgerichtete Wirkstoffe für die Behandlung von CLL verfügbar geworden. Abgesehen von der Kombination von Rituximab und Venetoclax erfordern jedoch alle diese Substanzen eine kontinuierliche Behandlung mit dem Risiko einer Therapieresistenz und Häufung von Nebenwirkungen. Die Kombination aus Rituximab und Venetoclax zeigt hohe Ansprechraten im rezidivierten Setting mit MRD-Negativitätsraten von 83 %, erfordert jedoch immer noch eine zweijährige kontinuierliche Behandlung. Zukünftige Bemühungen müssen sich nun auf die weitere und frühere Eliminierung von MRD bei allen behandelten Patienten konzentrieren, um eine verkürzte Behandlungszeit und damit ein geringeres Risiko von Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung sowie das Erreichen einer lang anhaltenden Remission und einer möglichen Heilung zu ermöglichen die Zukunft. Die verfügbaren Daten zur sensibilisierenden Wirkung von Belimumab für die Behandlung mit Venetoclax liefern zusammen mit den veröffentlichten Ergebnissen, die eine durch Rituximab vermittelte Belimumab-induzierte Sensibilisierung von CLL-Zellen gegenüber NK-Zell-Antitumor-Immunität zeigen, eine klare Begründung für die Bewertung einer Kombinationsbehandlung mit Belimumab um die Empfindlichkeit und das Ansprechen auf das etablierte CLL-Behandlungsschema Venetoclax/Rituximab zu erhöhen. Daher schlagen wir hier eine unverblindete, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-II-Studie vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab in Kombination mit Venetoclax und Rituximab bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierender CLL analysiert.

Begründung der Kombinationsbehandlung Die veröffentlichten und präklinischen Daten zur sensibilisierenden Wirkung von Belimumab auf CLL-Zellen gegenüber Venetoclax und Rituximab liefern eine klare Begründung für die Kombinationsbehandlung von Rituximab/Venetoclax mit Belimumab. Obwohl mit Rituximab/Venetoclax hohe MRD-Negativitätsraten erreicht werden, leiden einige Patienten immer noch unter persistierender MRD und leiden unter einem frühen Krankheitsrückfall. Diese Phase-II-Studie soll die Wirksamkeit von Belimumab zusätzlich zu Rituximab/Venetoclax bei rezidivierter/refraktärer CLL untersuchen. Der primäre Endpunkt ist das Erreichen einer MRD-Negativität am Ende der Induktionsbehandlung (EOI). Darüber hinaus werden die folgenden sekundären Ziele bewertet:

  • Sicherheit von Belimumab und Rituximab/Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL
  • Gesamtansprechrate (ORR)
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Dauer des Ansprechens (DOR)
  • Bewertung weiterer Wirksamkeitsmarker von Belimumab in Kombination mit Rituximab/Venetoclax bei CLL im Vergleich zur Kontrolle
  • Pharmakokinetik von Belimumab bei CLL-Patienten

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

120

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
    • BW
      • Tuebingen, BW, Deutschland, 72076
        • University Hospital Tuebingen, CCU Translational Immunology

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
  • Diagnose von CLL/SLL erstellt nach iwCLL-Kriterien

  • Therapierefraktäre oder rezidivierende CLL (nach modifizierten Kriterien für den Therapiebeginn (Hallek et al., 2018)):

    1. Massive (d. h. Unterrand der Milz ≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie, oder
    2. Massive (d. h. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie oder
    3. Progressive Lymphozytose ohne Infektion, mit einem Anstieg der ALC im Blut von ≥ 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten (solange die anfängliche ALC ≥ 30.000/l betrug) oder
    4. Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien ansprechen, oder

    5. Konstitutionelle Symptome, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen, die ohne Anzeichen einer Infektion auftreten:

      • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate oder
      • Erhebliche Müdigkeit (≥Grad 2) oder
      • Fieber > 38,0 °C für ≥ 2 Wochen, oder
      • Nachtschweiß seit > 1 Monat.
  • Rückfall der CLL nach einer Behandlungslinie, die Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder kleine Moleküle umfasste. Patienten, die nach einer vorangegangenen Behandlung mit Venetoclax einen Rückfall erleiden, können im Falle eines späten Rückfalls (d. h. > 18 Monate nach Absetzen von Venetoclax.
  • Absetzen aller Therapien (einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder niedermolekularer Verbindungen) zur Behandlung von CLL ≥ 2 Wochen vor der Studienbehandlung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle.
  • Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie klangen vor der Behandlung auf Grad ≤ 1 ab (mit Ausnahme von Alopezie [Grad 1 oder 2 zulässig], Neurotoxizität [Grad 1 oder 2 zulässig] oder Knochenmarksparametern [Grad 1, 2 , 3 oder 4 zulässig).
  • Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
  • Erforderliche Baseline-Labordaten (innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung):
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (sofern nicht direkt auf eine CLL-Erkrankung oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)
  • ALT/AST ≤ 2,5 x ULN
  • Renale Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
  • Neutrophilenzahl > 1.000/μl (sofern nicht direkt auf eine CLL-Erkrankung zurückzuführen)
  • Negativer serologischer Hepatitis B- und C-Test oder negative PCR bei positivem serologischen Test ohne Nachweis einer aktiven Infektion, negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung.
  • Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden nach Klärung

Ausschlusskriterien:

  • (Verdacht auf) Transformation von CLL (d.h. Richter-Transformation, prolymphatische Leukämie) oder Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
  • IgG < 4 g/L unter Substitution von Immunglobulinen
  • Früher Rückfall (d. h. < 18 Monate) nach einer Behandlungslinie, die Venetoclax beinhaltete.
  • Andere bösartige Erkrankungen als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern
  • Nachweis aktiver systemischer Bakterien (z. Tuberkulose), Pilz- oder Virusinfektion (z. B. CMV) zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
  • Bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI), chronische/aktive Hepatitis C (HCV), chronische/aktive Hepatitis B (HBV)
  • Erfordernis einer Therapie mit starken CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren oder Antikoagulans mit Phenprocoumon oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
  • Aktive entzündliche Darmerkrankung
  • Vorgeschichte einer früheren allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation
  • Laufende immunsuppressive Therapie. Patienten können topische, enterische oder inhalative Kortikosteroide als Therapie für Komorbiditäten und systemische Steroide für Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie verwenden. Die fortgesetzte Anwendung niedrig dosierter systemischer Kortikosteroide (≤5 mg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) bei rheumatologischen Erkrankungen ist erlaubt
  • Geschichte der primären Immunschwäche
  • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
  • Vorgeschichte eines ernsthaften Suizidrisikos, einschließlich aller suizidalen Verhaltensweisen in den letzten 6 Monaten
  • Lebendimpfung 30 Tage vor der Behandlung
  • Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der verwendeten Arzneimittel oder deren Inhaltsstoffe oder gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur
  • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie (auch innerhalb der letzten 4 Wochen vor Einschluss)
  • Suchterkrankungen oder andere Erkrankungen, die es der betroffenen Person nicht erlauben, Art und Umfang der klinischen Prüfung und ihre möglichen Folgen abzuschätzen
  • Schwangere oder stillende Frauen

  • Frauen im gebärfähigen Alter, ausgenommen Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum-FSH > 40 U/ml)
    • postoperativ (6 Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie)
    • regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl-Index < 1 % pro Jahr, die bis zu vier Monate nach Absetzen des Studienmedikaments fortgesetzt werden muss
    • sexuelle Abstinenz
    • Vasektomie des Partners

  • Männliche Probanden, die ein Kind zeugen können, mit Ausnahme von Männern, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Bereitschaft, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine protokollempfohlene Verhütungsmethode anzuwenden, vom Screening-Besuch während des Studienbehandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
    • Verzichten Sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende beim Screening-Besuch
  • Anzeichen dafür, dass der Proband das Protokoll wahrscheinlich nicht einhalten wird (z. B. mangelnde Einhaltung)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Belimumab
Die Patienten erhalten Belimumab in Kombination mit Rituximab/Venetoclax
Arzneimittel: Belimumab 200 mg/ml [Benlysta]
Die Patienten erhalten eine Behandlung mit Belimumab in Kombination mit Rituximab und Venetoclax
Aktiver Komparator: Pflegestandard
Die Patienten erhalten die Kombination Rituximab/Venetoclax
Arzneimittel: Pflegestandard
Die Patienten erhalten die Standardbehandlung: Kombination aus Rituximab und Venetoclax

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Ausgangslage, Tag 1
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Ausgangslage, Tag 1
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Während des Eingriffs: Zyklus 1 Tag 1, (Zykluslänge 15 Tage)
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Während des Eingriffs: Zyklus 1 Tag 1, (Zykluslänge 15 Tage)
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Während des Eingriffs: Zyklus 4 Tag 1 (Zykluslänge 15 Tage)
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Während des Eingriffs: Zyklus 4 Tag 1 (Zykluslänge 15 Tage)
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Während 4 Wochen nach Zyklus 6 Tag 1 (Zykluslänge 15 Tage)
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Während 4 Wochen nach Zyklus 6 Tag 1 (Zykluslänge 15 Tage)
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Behandlungsende: 2 Jahre nach Zyklus 1 an Tag 2 (Zykluslänge 15 Tage)
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Behandlungsende: 2 Jahre nach Zyklus 1 an Tag 2 (Zykluslänge 15 Tage)
Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB), gemessen durch Durchflusszytometrie bei EOI
Zeitfenster: Nachsorge: alle 3 Monate bis zu 1 Jahr
MRD-Negativität ist definiert als weniger als eine CLL-Zelle unter 10.000 analysierten Leukozyten [0,01 %], d. h. < 10-4. Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die eine MRD-Negativität erreicht haben. Patienten ohne auswertbare MRD-Probe am Ende der Induktionsbehandlung werden beibehalten und in der Analyse als „MRD-positiv (≥10-4)“ gekennzeichnet.
Nachsorge: alle 3 Monate bis zu 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Mitarbeiter

GlaxoSmithKline

Ermittler

  • Hauptermittler: Juliane Walz, Prof.Dr., University Hospital Tuebingen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

19. Januar 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

15. Juli 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

14. Juli 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. September 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. September 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

6. Oktober 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

9. Dezember 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. November 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • BeliVeR, 3.0, 12.11.2021

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Belimumab 200 mg/ml [Benlysta]

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