Белимумаб у пациентов с хроническим лимфолейкозом (BeliVeR)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина ≥18 лет.
• Диагноз ХЛЛ/СЛЛ установлен в соответствии с критериями iwХЛЛ

• Рефрактерный или рецидивирующий ХЛЛ, требующий лечения (согласно модифицированным критериям начала терапии (Hallek et al., 2018)):

  1. Массивная (то есть нижний край селезенки ≥6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия или
  2. Массивная (т.е. ≥10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия, или
  3. Прогрессирующий лимфоцитоз при отсутствии инфекции с увеличением АЛК в крови ≥50% в течение 2-месячного периода или временем удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев (при условии, что исходная АЛК была ≥30 000/л), или
  4. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды или другую стандартную терапию, или

  5. Конституциональные симптомы, определяемые как любой из следующих связанных с заболеванием симптомов или признаков, возникающих при отсутствии признаков инфекции:

     • Непреднамеренная потеря веса ≥10% в течение предыдущих 6 месяцев или
     • Значительная утомляемость (≥2 степени) или
     • Лихорадка >38,0°C в течение ≥2 недель или
     • Ночная потливость более 1 месяца.
• Рецидив ХЛЛ после любой линии лечения, включающей лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или малые молекулы. Пациенты с рецидивом после предшествующей терапии венетоклаксом могут быть включены в исследование в случае позднего рецидива (т. >18 месяцев после отмены венетоклакса.
• Прекращение любой терапии (включая лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или малые молекулы) для лечения ХЛЛ за ≥2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением системных кортикостероидов для симптоматического контроля.
• Все острые токсические эффекты любой предшествующей противоопухолевой терапии разрешились до степени ≤1 до лечения (за исключением алопеции [степень 1 или 2 разрешена], нейротоксичности [степень 1 или 2 разрешена] или параметров костного мозга [любая из степени 1, 2 , 3 или 4 разрешено).
• Восточная кооперативная онкологическая группа [ECOG] < 3.
• Необходимые исходные лабораторные данные (в течение 4 недель до лечения):
• Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН (если это не связано непосредственно с ХЛЛ или синдромом Жильбера)
• АЛТ/АСТ ≤2,5 х ВГН
• Почечный клиренс креатинина >30 мл/мин
• Количество нейтрофилов > 1000/мкл (если это не связано непосредственно с ХЛЛ)
• Отрицательный серологический тест на гепатит В и С или отрицательный ПЦР в случае положительного серологического теста без признаков активной инфекции, отрицательный тест на ВИЧ в течение 6 недель до лечения.
• Письменное информированное согласие субъекта после уточнения

Критерий исключения:

• (Подозрение на) трансформацию ХЛЛ (т.е. Трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз) или поражение центральной нервной системы (ЦНС)
• IgG < 4 г/л при замене иммуноглобулинов
• Ранний рецидив (т.е. <18 месяцев) после любой линии лечения, включающей венетоклакс.
• Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии
• Признаки активной системной бактериальной инфекции (например, туберкулез), грибковая или вирусная инфекция (например, ЦМВ) во время начала терапии
• Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкэнцефалопатия (ПМЛ)
• Известный анамнез: лекарственное поражение печени (ЛПП), хронический/активный гепатит С (ВГС), хронический/активный гепатит В (ВГВ)
• Необходимость терапии сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4 или антикоагулянтами с фенпрокумоном или другими антагонистами витамина К
• Активное воспалительное заболевание кишечника
• История предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или органов
• Постоянная иммуносупрессивная терапия. Субъекты могут использовать местные, кишечные или ингаляционные кортикостероиды в качестве терапии сопутствующих заболеваний и системные стероиды при аутоиммунной анемии и/или тромбоцитопении. Разрешено постоянное использование низких доз системных кортикостероидов (≤5 мг/день метилпреднизолона или эквивалента) при ревматологических состояниях.
• История первичного иммунодефицита
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Серьезный суицидальный риск в анамнезе, включая любое суицидальное поведение за последние 6 месяцев.
• Живая вакцинация за 30 дней до лечения
• Известная из анамнеза повышенная чувствительность к одному из используемых препаратов или их ингредиентам или к препаратам с аналогичной химической структурой.
• Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании (в том числе в течение последних 4 недель перед включением)
• Зависимости или другие заболевания, которые не позволяют заинтересованному лицу оценить характер и объем клинического исследования и его возможные последствия.
• Беременные или кормящие женщины

• Женщины детородного возраста, за исключением женщин, отвечающих следующим критериям:

  • постменопаузальный период (естественная аменорея в течение 12 месяцев или аменорея в течение 6 месяцев с уровнем ФСГ в сыворотке > 40 ЕД/мл)
  • послеоперационный (через 6 недель после двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее)
  • регулярное и правильное использование метода контрацепции с индексом Перля < 1% в год, которое необходимо будет продолжать до четырех месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
  • половое воздержание
  • Вазэктомия партнера

• Субъекты мужского пола, способные стать отцом ребенка, за исключением мужчин, отвечающих следующим критериям:

  • готовность воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать рекомендованный протоколом метод контрацепции во время скринингового визита в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата
  • воздерживаться от донорства спермы во время скринингового визита в течение всего периода исследуемого лечения и в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Признаки того, что субъект вряд ли будет придерживаться протокола (например, несоблюдение)