Belimumab bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (BeliVeR)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw ≥18 jaar.
• Diagnose van CLL/SLL vastgesteld volgens iwCLL-criteria

• Refractaire of recidiverende CLL die behandeling rechtvaardigt (volgens gewijzigde criteria voor het starten van therapie (Hallek et al., 2018)):

  1. Massieve (dwz onderrand van de milt ≥6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie, of
  2. Massieve (dwz ≥10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie, of
  3. Progressieve lymfocytose zonder infectie, met een stijging van de ALC in het bloed ≥ 50% over een periode van 2 maanden of een verdubbelingstijd van de lymfocyten van < 6 maanden (zolang de initiële ALC ≥ 30.000/l was), of
  4. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden of andere standaardbehandelingen, of

  5. Constitutionele symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen die optreden bij afwezigheid van bewijs van infectie:

     • Onbedoeld gewichtsverlies van ≥10% in de afgelopen 6 maanden, of
     • Aanzienlijke vermoeidheid (≥Graad 2), of
     • Koorts >38,0°C gedurende ≥2 weken, of
     • Nachtelijk zweten gedurende >1 maand.
• CLL-terugval na elke behandelingslijn die radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie of kleine moleculen omvatte. Patiënten die terugvallen na een eerdere behandeling met venetoclax kunnen in het onderzoek worden opgenomen in het geval van een late terugval (d.w.z. >18 maanden nadat venetoclax was stopgezet.
• Stopzetting van alle therapie (inclusief radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie of kleine moleculen) voor de behandeling van CLL ≥2 weken vóór de studiebehandeling, met uitzondering van systemische corticosteroïden voor symptomatische controle.
• Alle acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie verdwenen vóór behandeling tot graad ≤1 (met uitzondering van alopecia [graad 1 of 2 toegestaan], neurotoxiciteit [graad 1 of 2 toegestaan] of beenmergparameters [elk van graad 1, 2 , 3 of 4 toegestaan).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
• Vereiste baseline laboratoriumgegevens (binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling):
• Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij direct toe te schrijven aan de ziekte van CLL of aan het syndroom van Gilbert)
• ALAT/AST ≤2,5 x ULN
• Renale creatinineklaring >30 ml/min
• Aantal neutrofielen >1.000/μl (tenzij direct toe te schrijven aan CLL-ziekte)
• Negatieve serologische Hepatitis B- en C-test of negatieve PCR in geval van positieve serologische test zonder bewijs van een actieve infectie, negatieve HIV-test binnen 6 weken voorafgaand aan de behandeling.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon na verduidelijking

Uitsluitingscriteria:

• (Verdenking van) transformatie van CLL (d.w.z. transformatie van Richter, prolymfatische leukemie) of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• IgG < 4 g/L onder substitutie van immunoglobulinen
• Vroege terugval (d.w.z. <18 maanden) na elke behandelingslijn die venetoclax omvatte.
• Andere maligniteiten dan CLL die momenteel systemische therapieën vereisen
• Bewijs van actieve systemische bacteriële (bijv. tuberculose), schimmel- of virusinfectie (bijv. CMV) bij aanvang van de therapie
• Bevestigde progressieve multifocale leukencefalopathie (PML)
• Bekende voorgeschiedenis van door drugs geïnduceerde leverbeschadiging (DILI), chronische/actieve hepatitis C (HCV), chronische/actieve hepatitis B (HBV)
• Vereiste van therapie met sterke CYP3A4-remmers/-inductoren of antistollingsmiddelen met fenprocoumon of andere vitamine K-antagonisten
• Actieve inflammatoire darmziekte
• Geschiedenis van eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Doorlopende immunosuppressieve therapie. Proefpersonen kunnen lokale, enterische of inhalatiecorticosteroïden gebruiken als therapie voor comorbiditeiten en systemische steroïden voor auto-immuunanemie en/of trombocytopenie. Voortdurend gebruik van laaggedoseerde systemische corticosteroïden (≤5 mg/dag methylprednisolon of equivalent) voor reumatologische aandoeningen is toegestaan
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Geschiedenis van ernstig zelfmoordrisico, inclusief suïcidaal gedrag in de afgelopen 6 maanden
• Levende vaccinatie 30 dagen voorafgaand aan de behandeling
• Overgevoeligheid bekend uit de medische geschiedenis voor een van de gebruikte geneesmiddelen of hun ingrediënten of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur
• Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek (inclusief in de laatste 4 weken vóór opname)
• Verslavingen of andere ziekten waardoor de betrokkene de aard en omvang van de klinische proef en de mogelijke gevolgen ervan niet kan inschatten
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, behalve vrouwen die aan de volgende criteria voldoen:

  • postmenopauzale (12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml)
  • postoperatief (6 weken na bilaterale ovarectomie met of zonder hysterectomie)
  • regelmatig en correct gebruik van een anticonceptiemethode met een Pearl Index < 1% per jaar, die tot vier maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel moet worden voortgezet
  • seksuele onthouding
  • Vasectomie van de partner

• Mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken, behalve mannen die aan de volgende criteria voldoen:

  • bereidheid om af te zien van heteroseksuele gemeenschap of een protocol te gebruiken aanbevolen anticonceptiemethode vanaf het screeningbezoek gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • zich te onthouden van spermadonatie tijdens het screeningsbezoek tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aanwijzingen dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon zich aan het protocol houdt (bijv. niet-naleving)