Belimumab in pazienti con leucemia linfocitica cronica (BeliVeR)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina ≥18 anni di età.
• Diagnosi di CLL/SLL stabilita secondo i criteri iwCLL

• CLL refrattaria o recidivata che giustifica il trattamento (secondo i criteri modificati per l'inizio della terapia (Hallek et al., 2018)):

  1. Splenomegalia massiva (ossia, bordo inferiore della milza ≥6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica, o
  2. Linfoadenopatia massiva (cioè ≥10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica, o
  3. Linfocitosi progressiva in assenza di infezione, con un aumento dell'ALC nel sangue ≥50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti <6 mesi (a condizione che l'ALC iniziale fosse ≥30.000/L), o
  4. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altre terapie standard, o

  5. Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia che si manifestano in assenza di evidenza di infezione:

     • Perdita di peso non intenzionale ≥10% nei 6 mesi precedenti, o
     • Fatica significativa (≥ Grado 2), o
     • Febbre >38,0°C per ≥2 settimane, o
     • Sudorazioni notturne per > 1 mese.
• CLL recidivante dopo qualsiasi linea di trattamento che includeva radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o piccole molecole. I pazienti con recidiva dopo una precedente terapia con venetoclax possono essere inclusi nello studio in caso di recidiva tardiva (es. >18 mesi dopo l'interruzione di venetoclax.
• Interruzione di tutte le terapie (incluse radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o piccole molecole) per il trattamento della CLL ≥2 settimane prima del trattamento in studio, esclusi i corticosteroidi sistemici per il controllo sintomatico.
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono risolti al Grado ≤1 prima del trattamento (ad eccezione di alopecia [Grado 1 o 2 consentito], neurotossicità [Grado 1 o 2 consentito] o parametri del midollo osseo [qualsiasi Grado 1, 2 , 3 o 4 consentiti).
• Gruppo oncologico cooperativo orientale [ECOG] < 3.
• Dati di laboratorio richiesti al basale (entro 4 settimane prima del trattamento):
• Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non sia direttamente attribuibile alla malattia LLC o alla sindrome di Gilbert)
• ALT/AST ≤2,5 x ULN
• Clearance renale della creatinina >30 ml/min
• Conta dei neutrofili >1.000/μl (a meno che non sia direttamente attribuibile alla malattia LLC)
• Test sierologico per epatite B e C negativo o PCR negativo in caso di test sierologico positivo senza evidenza di infezione attiva, test HIV negativo entro 6 settimane prima del trattamento.
• Consenso informato scritto del soggetto dopo il chiarimento

Criteri di esclusione:

• (Sospetto di) trasformazione di LLC (cioè trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica) o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• IgG < 4 g/L in sostituzione di immunoglobuline
• Recidiva precoce (cioè <18 mesi) dopo qualsiasi linea di trattamento che includeva venetoclax.
• Neoplasie diverse dalla CLL che attualmente richiedono terapie sistemiche
• Evidenza di batteri sistemici attivi (ad es. tuberculosis), infezione fungina o virale (ad es. CMV) al momento dell'inizio della terapia
• Leucefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Storia nota di danno epatico indotto da farmaci (DILI), epatite C cronica/attiva (HCV), epatite B cronica/attiva (HBV)
• Necessità di terapia con potenti inibitori/induttori del CYP3A4 o anticoagulanti con fenprocumone o altri antagonisti della vitamina K
• Malattia infiammatoria intestinale attiva
• Storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Terapia immunosoppressiva in corso. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, enterici o inalatori come terapia per comorbidità e steroidi sistemici per anemia autoimmune e/o trombocitopenia. È consentito l'uso continuativo di corticosteroidi sistemici a basso dosaggio (≤5 mg/die di metilprednisolone o equivalente) per condizioni reumatologiche
• Storia di immunodeficienza primaria
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
• Storia di grave rischio di suicidio, incluso qualsiasi comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi
• Vaccinazione dal vivo 30 giorni prima del trattamento
• Ipersensibilità nota dall'anamnesi a uno dei farmaci utilizzati o ai loro ingredienti o a farmaci con una struttura chimica simile
• Partecipazione simultanea a un altro studio clinico interventistico (anche nelle ultime 4 settimane prima dell'inclusione)
• Dipendenze o altre malattie che non consentono all'interessato di valutare la natura e l'entità della sperimentazione clinica e le sue possibili conseguenze
• Donne incinte o che allattano

• Donne in età fertile, ad eccezione delle donne che soddisfano i seguenti criteri:

  • post-menopausa (amenorrea naturale di 12 mesi o amenorrea di 6 mesi con FSH sierico > 40 U/ml)
  • postoperatorio (6 settimane dopo ovarectomia bilaterale con o senza isterectomia)
  • uso regolare e corretto di un metodo contraccettivo con un Pearl Index < 1% all'anno, che dovrà essere continuato fino a quattro mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio
  • astinenza sessuale
  • Vasectomia del partner

• Soggetti di sesso maschile in grado di procreare, ad eccezione degli uomini che soddisfano i seguenti criteri:

  • disponibilità ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare un protocollo contraccettivo metodo raccomandato dalla visita di screening per tutto il periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening per tutto il periodo di trattamento dello studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Indicazioni che è improbabile che il soggetto aderisca al protocollo (ad esempio, mancanza di conformità)