Belimumab chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (BeliVeR)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥18 ans.
• Diagnostic de LLC/SLL établi selon les critères iwCLL

• LLC réfractaire ou récidivante qui justifie un traitement (selon les critères modifiés d'initiation du traitement (Hallek et al., 2018)) :

  1. Splénomégalie massive (c.-à-d. bord inférieur de la rate ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique, ou
  2. Adénopathie massive (c'est-à-dire ≥ 10 cm dans le diamètre le plus long), progressive ou symptomatique, ou
  3. Lymphocytose progressive en l'absence d'infection, avec une augmentation de l'ALC sanguin ≥ 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes < 6 mois (tant que l'ALC initial était ≥ 30 000/L), ou
  4. Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes ou à un autre traitement standard, ou

  5. Symptômes constitutionnels, définis comme l'un ou plusieurs des symptômes ou signes suivants liés à la maladie survenant en l'absence de signes d'infection :

     • Perte de poids involontaire de ≥ 10 % au cours des 6 derniers mois, ou
     • Fatigue importante (≥Grade 2), ou
     • Fièvre > 38,0 °C pendant ≥ 2 semaines, ou
     • Sueurs nocturnes pendant > 1 mois.
• LLC récidivant après toute ligne de traitement incluant la radiothérapie, la chimiothérapie, l'immunothérapie ou de petites molécules. Les patients qui rechutent après un traitement antérieur par le vénétoclax peuvent être inclus dans l'étude en cas de rechute tardive (c'est-à-dire > 18 mois après l'arrêt du vénétoclax.
• Arrêt de tout traitement (y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, l'immunothérapie ou les petites molécules) pour le traitement de la LLC ≥ 2 semaines avant le traitement de l'étude, à l'exclusion des corticostéroïdes systémiques pour le contrôle symptomatique.
• Tous les effets toxiques aigus de tout traitement antitumoral antérieur se sont résolus à un grade ≤ 1 avant le traitement (à l'exception de l'alopécie [grade 1 ou 2 autorisé], de la neurotoxicité [grade 1 ou 2 autorisé] ou des paramètres de la moelle osseuse [l'un des grades 1, 2 , 3 ou 4 autorisés).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
• Données de laboratoire de base requises (dans les 4 semaines précédant le traitement) :
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf si elle est directement attribuable à une LLC ou au syndrome de Gilbert)
• ALT/AST ≤ 2,5 x LSN
• Clairance de la créatinine rénale > 30 ml/min
• Numération des neutrophiles > 1 000/μl (sauf si directement attribuable à la LLC)
• Test sérologique négatif Hépatite B et C ou PCR négatif en cas de test sérologique positif sans signe d'infection active, test VIH négatif dans les 6 semaines précédant le traitement.
• Consentement éclairé écrit du sujet après clarification

Critère d'exclusion:

• (Soupçon de) transformation de la LLC (c.-à-d. transformation de Richter, leucémie prolymphocytaire) ou atteinte du système nerveux central (SNC)
• IgG < 4 g/L sous substitution d'immunoglobulines
• Rechute précoce (c'est-à-dire < 18 mois) après toute ligne de traitement incluant du vénétoclax.
• Tumeurs malignes autres que la LLC nécessitant actuellement des traitements systémiques
• Preuve de bactéries systémiques actives (par ex. tuberculosis), infection fongique ou virale (par exemple, CMV) au moment de l'initiation du traitement
• Leucencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
• Antécédents connus de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI), d'hépatite C chronique/active (VHC), d'hépatite B chronique/active (VHB)
• Nécessité d'un traitement par des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 ou un anticoagulant avec de la phenprocoumone ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Maladie intestinale inflammatoire active
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Traitement immunosuppresseur en cours. Les sujets peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques, entériques ou inhalés comme traitement pour les comorbidités et des stéroïdes systémiques pour l'anémie auto-immune et/ou la thrombocytopénie. L'utilisation continue de corticostéroïdes systémiques à faible dose (≤ 5 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) pour les affections rhumatologiques est autorisée
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Antécédents de risque suicidaire grave, y compris tout comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois
• Vaccination vivante 30 jours avant le traitement
• Hypersensibilité connue par les antécédents médicaux à l'un des médicaments utilisés ou à leurs ingrédients ou à des médicaments de structure chimique similaire
• Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel (y compris dans les 4 dernières semaines avant l'inclusion)
• Addictions ou autres maladies ne permettant pas à la personne concernée d'évaluer la nature et l'étendue de l'essai clinique et ses éventuelles conséquences
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Femmes en âge de procréer, à l'exception des femmes qui répondent aux critères suivants :

  • post-ménopausique (12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml)
  • postopératoire (6 semaines après ovarectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie)
  • utilisation régulière et correcte d'une méthode contraceptive avec un indice de Pearl < 1 % par an, qui devra être poursuivie jusqu'à quatre mois après l'arrêt du médicament à l'étude
  • abstinence sexuelle
  • Vasectomie du partenaire

• Sujets de sexe masculin capables d'engendrer un enfant, à l'exception des hommes répondant aux critères suivants :

  • volonté de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole à partir de la visite de dépistage tout au long de la période de traitement de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
  • s'abstenir de don de sperme lors de la visite de dépistage tout au long de la période de traitement à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Indications qu'il est peu probable que le sujet adhère au protocole (par exemple, manque de conformité)