Belimumab hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (BeliVeR)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna ≥18 år.
• Diagnos av KLL/SLL fastställd enligt iwCLL-kriterier

• Refraktär eller återfallande KLL som motiverar behandling (enligt modifierade kriterier för initiering av terapi (Hallek et al., 2018)):

  1. Massiv (dvs. nedre kanten av mjälten ≥6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk mjältegali, eller
  2. Massiv (dvs. ≥10 cm i den längsta diametern), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati, eller
  3. Progressiv lymfocytos i frånvaro av infektion, med en ökning av blod-ALC≥50 % under en 2-månadersperiod eller lymfocytfördubblingstid på <6 månader (så länge som initial ALC var ≥30 000/L), eller
  4. Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider eller annan standardterapi, eller

  5. Konstitutionella symtom, definierade som något eller flera av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken som uppträder i avsaknad av tecken på infektion:

     • Oavsiktlig viktminskning med ≥10 % under de senaste 6 månaderna, eller
     • Betydande trötthet (≥Grad 2), eller
     • Feber >38,0°C i ≥2 veckor, eller
     • Nattliga svettningar i >1 månad.
• KLL återfaller efter någon behandlingslinje som inkluderade strålbehandling, kemoterapi, immunterapi eller små molekyler. Patienter som återfaller efter en tidigare behandling med venetoclax kan inkluderas i studien vid ett sent återfall (dvs. >18 månader efter att venetoclax avbröts.
• Avbrytande av all behandling (inklusive strålbehandling, kemoterapi, immunterapi eller små molekyler) för behandling av KLL ≥2 veckor före studiebehandlingen, exklusive systemiska kortikosteroider för symtomatisk kontroll.
• Alla akuta toxiska effekter av någon tidigare antitumörbehandling försvann till Grad ≤1 före behandling (med undantag av alopeci [Grad 1 eller 2 tillåten], neurotoxicitet [Grad 1 eller 2 tillåten] eller benmärgsparametrar [någon av Grad 1, 2 , 3 eller 4 tillåtna).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
• Obligatoriska laboratoriedata från baslinjen (inom 4 veckor före behandling):
• Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida det inte direkt kan hänföras till KLL-sjukdom eller Gilberts syndrom)
• ALT/AST ≤2,5 x ULN
• Renalt kreatininclearance >30 ml/min
• Antal neutrofiler >1 000/μl (såvida det inte direkt kan tillskrivas KLL-sjukdom)
• Negativt serologiskt hepatit B- och C-test eller negativ PCR vid positivt serologiskt test utan tecken på aktiv infektion, negativt HIV-test inom 6 veckor före behandling.
• Skriftligt informerat samtycke av ämnet efter förtydligande

Exklusions kriterier:

• (Mistanke om) transformation av KLL (dvs. Richters transformation, pro-lymfocytisk leukemi) eller involvering av centrala nervsystemet (CNS)
• IgG < 4 g/L under substitution av immunglobuliner
• Tidiga återfall (dvs <18 månader) efter någon behandlingslinje som inkluderade venetoclax.
• Andra maligniteter än KLL som för närvarande kräver systemisk terapi
• Bevis på aktiva systemiska bakterier (t.ex. tuberkulos), svamp- eller virusinfektion (t.ex. CMV) vid tidpunkten för behandlingsstart
• Bekräftad progressiv multifokal leukencefalopati (PML)
• Känd historia av läkemedelsinducerad leverskada (DILI), kronisk/aktiv hepatit C (HCV), kronisk/aktiv hepatit B (HBV)
• Behov av behandling med starka CYP3A4-hämmare/inducerare eller antikoagulantia med fenprokumon eller andra vitamin K-antagonister
• Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom
• Historik om tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Pågående immunsuppressiv terapi. Försökspersoner kan använda topikala, enteriska eller inhalerade kortikosteroider som terapi för komorbiditeter och systemiska steroider för autoimmun anemi och/eller trombocytopeni. Pågående användning av lågdos systemiska kortikosteroider (≤5 mg/dag av metylprednisolon eller motsvarande) för reumatologiska tillstånd är tillåten
• Historik av primär immunbrist
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Historik med allvarlig självmordsrisk inklusive suicidalt beteende under de senaste 6 månaderna
• Levande vaccination 30 dagar före behandling
• Överkänslighet känd från medicinsk historia mot något av de använda läkemedlen eller dess ingredienser eller mot läkemedel med liknande kemisk struktur
• Samtidigt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning (inklusive inom de senaste 4 veckorna före inkluderingen)
• Beroende eller andra sjukdomar som inte gör det möjligt för den berörda personen att bedöma arten och omfattningen av den kliniska prövningen och dess eventuella konsekvenser
• Gravida eller ammande kvinnor

• Kvinnor i fertil ålder, utom kvinnor som uppfyller följande kriterier:

  • postmenopausal (12 månaders naturlig amenorré eller 6 månaders amenorré med serum FSH > 40 U/ml)
  • postoperativt (6 veckor efter bilateral ovarektomi med eller utan hysterektomi)
  • regelbunden och korrekt användning av en preventivmetod med ett Pearl Index < 1 % per år, vilket kommer att behöva fortsätta i upp till fyra månader efter att studieläkemedlet avbrutits
  • sexuell abstinens
  • Vasektomi av partnern

• Manliga försökspersoner som kan skaffa barn, förutom män som uppfyller följande kriterier:

  • villighet att avstå från heterosexuellt samlag eller använda en protokollrekommenderad preventivmetod från screeningbesöket under hela studiens behandlingsperiod och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
  • avstå från spermiedonation från screeningbesök under hela studiens behandlingsperiod och i fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Indikationer på att försökspersonen sannolikt inte kommer att följa protokollet (t.ex. bristande efterlevnad)