Belimumabe em pacientes com leucemia linfocítica crônica (BeliVeR)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
• Diagnóstico de LLC/SLL estabelecido de acordo com os critérios iwCLL

• LLC refratária ou recidivante que justifique tratamento (de acordo com critérios modificados para o início da terapia (Hallek et al., 2018)):

  1. Esplenomegalia maciça (ou seja, borda inferior do baço ≥6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática ou
  2. Linfadenopatia maciça (ou seja, ≥10 cm no maior diâmetro), progressiva ou sintomática, ou
  3. Linfocitose progressiva na ausência de infecção, com aumento da ALC no sangue ≥50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação dos linfócitos <6 meses (desde que a ALC inicial fosse ≥30.000/L), ou
  4. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides ou outra terapia padrão, ou

  5. Sintomas constitucionais, definidos como qualquer um ou mais dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença, ocorrendo na ausência de evidência de infecção:

     • Perda de peso não intencional de ≥10% nos últimos 6 meses, ou
     • Fadiga significativa (≥Grau 2), ou
     • Febres >38,0°C por ≥2 semanas, ou
     • Suores noturnos por > 1 mês.
• Recaída da LLC após qualquer linha de tratamento que incluiu radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou pequenas moléculas. Os pacientes com recaída após uma terapia anterior com venetoclax podem ser incluídos no estudo em caso de recaída tardia (ou seja, >18 meses após venetoclax ter sido descontinuado.
• Descontinuação de todas as terapias (incluindo radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou pequenas moléculas) para o tratamento da LLC ≥2 semanas antes do tratamento do estudo, excluindo corticosteroides sistêmicos para controle sintomático.
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior foram resolvidos para Grau ≤1 antes do tratamento (com exceção de alopecia [Grau 1 ou 2 permitido], neurotoxicidade [Grau 1 ou 2 permitido] ou parâmetros da medula óssea [qualquer de Grau 1, 2 , 3 ou 4 são permitidos).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] < 3.
• Dados laboratoriais basais necessários (dentro de 4 semanas antes do tratamento):
• Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN (a menos que seja diretamente atribuível à doença de LLC ou à síndrome de Gilbert)
• ALT/AST ≤2,5 x LSN
• Depuração de creatinina renal > 30 ml/min
• Contagem de neutrófilos >1.000/μl (a menos que seja diretamente atribuível à doença de LLC)
• Teste sorológico negativo para Hepatite B e C ou PCR negativo em caso de teste sorológico positivo sem evidência de infecção ativa, teste HIV negativo nas 6 semanas anteriores ao tratamento.
• Consentimento informado por escrito do sujeito após esclarecimento

Critério de exclusão:

• (Suspeita de) transformação da LLC (i.e. transformação de Richter, leucemia pró-linfocítica) ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
• IgG < 4 g/L sob substituição de imunoglobulinas
• Recidiva precoce (ou seja, <18 meses) após qualquer linha de tratamento que incluísse venetoclax.
• Outras neoplasias além da LLC que atualmente requerem terapias sistêmicas
• Evidência de bactérias sistêmicas ativas (p. tuberculosis), infecção fúngica ou viral (por exemplo, CMV) no momento do início da terapia
• Leucencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)
• História conhecida de lesão hepática induzida por drogas (DILI), hepatite C crônica/ativa (HCV), hepatite B crônica/ativa (HBV)
• Necessidade de terapia com inibidores/indutores potentes do CYP3A4 ou anticoagulante com fenprocumona ou outros antagonistas da vitamina K
• Doença inflamatória intestinal ativa
• História de transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Terapia imunossupressora em andamento. Os indivíduos podem usar corticosteroides tópicos, entéricos ou inalatórios como terapia para comorbidades e esteroides sistêmicos para anemia autoimune e/ou trombocitopenia. É permitido o uso contínuo de corticosteroides sistêmicos em baixa dose (≤ 5 mg/dia de metilprednisolona ou equivalente) para condições reumatológicas
• História de imunodeficiência primária
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• Histórico de risco grave de suicídio, incluindo qualquer comportamento suicida nos últimos 6 meses
• Vacinação viva 30 dias antes do tratamento
• Hipersensibilidade conhecida pela história médica a um dos medicamentos utilizados ou seus ingredientes ou a medicamentos com estrutura química semelhante
• Participação simultânea em outro ensaio clínico intervencionista (incluindo nas últimas 4 semanas antes da inclusão)
• Vícios ou outras doenças que não permitem ao interessado avaliar a natureza e extensão do ensaio clínico e suas possíveis consequências
• Mulheres grávidas ou amamentando

• Mulheres com potencial para engravidar, exceto mulheres que atendam aos seguintes critérios:

  • pós-menopausa (12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml)
  • pós-operatório (6 semanas após ovarectomia bilateral com ou sem histerectomia)
  • uso regular e correto de método contraceptivo com Índice de Pearl < 1% ao ano, que deverá ser continuado por até quatro meses após a suspensão do medicamento em estudo
  • abstinência sexual
  • Vasectomia do parceiro

• Indivíduos do sexo masculino capazes de gerar um filho, exceto homens que atendam aos seguintes critérios:

  • vontade de se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo desde a visita de triagem durante o período de tratamento do estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
  • abster-se de doar esperma da visita de triagem durante todo o período de tratamento do estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento do estudo
• Indicações de que o sujeito provavelmente não aderirá ao protocolo (por exemplo, falta de conformidade)