ZEN003694 联合 Talazoparib 治疗复发性卵巢癌患者

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的女性（签署知情同意书时）
2. ECOG 状态 0 或 1
3. 病理学证明为卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
4. 既往使用 PARPi 作为维持或治疗设置进行治疗。
5. 允许所有铂敏感和铂耐药的复发性卵巢癌。
6. 既往接受过不超过 5 种癌症治疗方案，其中最多 4 种是细胞毒性化疗或含有 DNA 损伤反应剂（如 PARPi）的方案
7. 符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
8. 已知的 BRCA1/2 状态

9. 筛选时的适当实验室参数包括：

   1. 血红蛋白 ≥ 9.0 gm/dL 筛选前 4 周内无输血
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
   3. 血小板计数≥150,000/mm3
   4. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.0 x ULN，或者如果肝转移导致肝功能异常，AST 和 ALT ≤ 5.0 x ULN
   5. 总胆红素≤ 1.5 x ULN（≤ 3.0 x ULN 对于已知患有吉尔伯特综合征的受试者）
   6. 计算的（Cockcroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
   7. 凝血酶原时间 (PT)、国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x ULN
10. 如果女性受试者没有生育潜力、永久不育或绝经后的女性受试者，则可以招募女性受试者，绝经后定义为没有其他医学原因至少 1 年没有月经且 FSH 水平在绝经后范围内。 如果有生育能力的女性受试者始终如一且正确地使用高效避孕方法，则她们可能会被纳入。 高效的避孕方式包括：与抑制排卵相关的联合（雌激素和孕激素激素避孕药（口服、阴道内、经皮）；与抑制排卵相关的仅孕激素激素避孕药（口服、注射、植入）；宫内节育器 (IUD) ；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；结扎输精管的伴侣；性禁欲。 女性受试者不应从研究药物给药的时间点开始捐献卵子，直到此后至少 7 个月
11. 有生育能力的女性在研究药物的第一次给药前必须进行阴性血清妊娠试验，并且必须同意在研究期间进行血清妊娠试验。
12. 女性在第一次服用研究药物时、参与研究期间或最后一次服用研究药物后 7 个月内不得进行母乳喂养。
13. 能够吞咽胶囊并遵守研究程序。
14. 能够理解并愿意在开始任何研究程序之前签署知情同意书。

15. 先前诊断出脑转移的患者符合条件，前提是他们已经完成治疗，并且在参加研究之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复过来，已经停止对这些转移进行皮质类固醇治疗至少 4 周，并且神经系统稳定并有证据表明6 个月内无疾病进展。

    排除标准：

16. 当前或预期使用的药物已知是 CYP3A4 或 CYP1A2 底物的强抑制剂或诱导剂，治疗窗狭窄。 必须在首次给予研究药物前至少 7 天停用强抑制剂、诱导剂或底物。
17. 在研究药物首次给药前 7 天内或在研究期间，当前或预期使用强 P-gp 抑制剂。
18. 使用口服因子 Xa 抑制剂（即利伐沙班、阿哌沙班、贝曲西班、依度沙班、奥米沙班、来他沙班、艾瑞沙班）和因子 IIa 抑制剂（即达比加群）。 允许使用低分子肝素
19. 辐射到 >25% 的骨髓
20. 在研究药物首次给药后 6 周内接受骨靶向放射性核素治疗
21. 参加研究后 3 周内进行过既往化疗或放疗
22. 之前接受过一种研究性 BET 抑制剂（包括之前参与过 Zenith 药物 ZEN003694 的研究）
23. QTcF 间期 > 470 毫秒
24. 除脱发、疲劳和 2 级神经病变外，先前治疗相关毒性的恢复不充分
25. 未愈合的伤口、溃疡或骨折（不包括由预先存在的病理性骨损伤引起的病理性骨折）
26. 在研究治疗开始前至少 6 个月内，脑转移未得到充分治疗和/或临床稳定（由研究者决定）。
27. 卵巢癌肉瘤患者
28. 已知心脏功能受损或有临床意义的心脏病，例如不受控制的室上性心律失常、需要治疗的室性心律失常或充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级 III 或 IV）
29. 首次服用研究药物前 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛
30. 已知的骨髓增生异常综合征
31. 其他具有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染需要全身治疗，或任何其他可能危及安全或患者参与的情况学习
32. 胃肠功能受损可能会显着改变 ZEN003694 或他拉唑帕利的吸收
33. 其他已知的活动性癌症在研究开始时需要治疗，或者在开始研究药物前 3 年内进展或需要治疗（皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）

34. 感染史（不需要筛查试验）：人类免疫缺陷病毒；当前活动性疾病定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性的乙型肝炎病毒；或丙型肝炎病毒，除非之前接受过治疗并且病毒载量检测不到，但以下情况除外：

    • 在入组后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加该试验。
    • 具有已知乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的患者被允许包括在以下条件下：参与者服用稳定剂量抗病毒治疗后，HBV 病毒载量低于定量限。 HCV 病毒载量低于定量限。
35. 首次给予研究药物前 4 周内进行除诊断性手术、牙科手术或支架置入术以外的大手术
36. 同时参与另一项临床研究性治疗试验
37. 研究者认为会阻止患者完成参与或遵循研究计划的任何其他原因