ZEN003694 In combinazione con Talazoparib in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Donne di età ≥ 18 anni (al momento della firma del consenso informato)
2. Stato ECOG 0 o 1
3. Carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario patologicamente documentato.
4. Terapia precedente con PARPi come impostazione di mantenimento o terapeutica.
5. Sono ammessi tutti i tumori ovarici ricorrenti sia sensibili al platino che resistenti al platino.
6. Non hanno avuto più di 5 precedenti regimi di trattamento della terapia antitumorale, di cui un massimo di 4 erano regimi chemioterapici citotossici o agenti di risposta al danno del DNA (come PARPi) contenenti regimi
7. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
8. Stato BRCA1/2 noto

9. Adeguati parametri di laboratorio allo Screening, tra cui:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 gm/dL senza trasfusioni durante le 4 settimane precedenti lo screening
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Conta piastrinica ≥ 150.000/mm3
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,0 x ULN o se anomalie della funzionalità epatica dovute a metastasi epatiche AST e ALT ≤ 5,0 x ULN
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert nota)
   6. Clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata ≥ 60 mL/min
   7. Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN
10. I soggetti di sesso femminile possono essere arruolati se non sono in età fertile, permanentemente sterili o in post-menopausa, definita come assenza di mestruazioni per almeno 1 anno senza una causa medica alternativa e livelli di FSH nell'intervallo post-menopausa. Le donne in età fertile possono essere arruolate se usano costantemente e correttamente una forma di contraccezione altamente efficace. Forme altamente efficaci di contraccezione includono: contraccettivi ormonali combinati (estrogeni e progestinici (orali, intravaginali, transdermici) associati all'inibizione dell'ovulazione; contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD) ; sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; astinenza sessuale. I soggetti di sesso femminile non devono donare ovociti dal momento della somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 7 mesi successivi
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della prima dose del farmaco in studio e devono accettare test di gravidanza su siero durante lo studio.
12. Le donne potrebbero non allattare al seno alla prima dose del farmaco in studio, durante la partecipazione allo studio o fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. Capacità di deglutire le capsule e rispettare le procedure dello studio.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

15. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili con evidenza di nessuna progressione della malattia per 6 mesi.

    Criteri di esclusione:

16. Uso attuale o previsto di farmaci noti per essere forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati del CYP1A2 con finestre terapeutiche ristrette. Forti inibitori, induttori o substrati devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
17. Uso attuale o previsto entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o durante lo studio, di potenti inibitori della P-gp.
18. Uso orale di inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibitori del fattore IIa (ad es. dabigatran). È consentita l'eparina a basso peso molecolare
19. Radiazioni a >25% del midollo osseo
20. Trattamento con un radionuclide mirato all'osso entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
21. - Precedente chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane dall'arruolamento nello studio
22. Hanno ricevuto in precedenza un inibitore BET sperimentale (inclusa la precedente partecipazione a studi con il farmaco Zenith, ZEN003694)
23. Intervallo QTcF > 470 msec
24. Recupero insufficiente da precedenti tossicità correlate al trattamento ad eccezione di alopecia, affaticamento e neuropatia di grado 2
25. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea (esclusa una frattura ossea patologica causata da una lesione ossea patologica preesistente)
26. Metastasi cerebrali non adeguatamente trattate e/o clinicamente stabili (a discrezione dello Sperimentatore) per almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
27. Pazienti con carcinosarcoma ovarico
28. Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa come aritmia sopraventricolare incontrollata, aritmia ventricolare che richiede terapia o insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale III o IV della New York Heart Association)
29. Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
30. Sindrome mielodisplastica nota
31. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattie polmonari non controllate, malattie attive del sistema nervoso centrale, infezioni batteriche, virali o fungine attive e non controllate che richiedono una terapia sistemica o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la sicurezza o la partecipazione del paziente al studio
32. Compromissione della funzione gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di ZEN003694 o talazoparib
33. Altri tumori attivi noti che richiedono una terapia al momento dell'ingresso nello studio o che sono progrediti o hanno richiesto un trattamento entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o del carcinoma a cellule squamose o del cancro cervicale in situ)

34. Storia di infezione da (test di screening non richiesti): virus dell'immunodeficienza umana; virus dell'epatite B con malattia attualmente attiva definita come positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o virus dell'epatite C a meno che non sia stato trattato in precedenza e la carica virale non sia rilevabile, ad eccezione delle seguenti situazioni:

    • I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento sono eleggibili per questo studio.
    • I pazienti con una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata) possono essere inclusi se: partecipante con una dose stabile della terapia antivirale, carica virale HBV al di sotto del limite di quantificazione. Carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
35. Interventi chirurgici maggiori diversi da chirurgia diagnostica, chirurgia dentale o stent entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
36. Partecipazione concomitante a un altro studio di trattamento sperimentale clinico
37. Qualsiasi altro motivo che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirebbe al paziente di completare la partecipazione o di seguire il programma dello studio