ZEN003694 Combinado com Talazoparibe em Pacientes com Câncer de Ovário Recorrente

Critério de inclusão:

1. Mulheres com idade ≥ 18 anos (no momento da assinatura do consentimento informado)
2. Estado ECOG 0 ou 1
3. Carcinoma de ovário, tuba uterina ou carcinoma peritoneal primário patologicamente documentado.
4. Terapia prévia com PARPi como configuração de manutenção ou terapêutica.
5. Todos os cânceres de ovário recorrentes, tanto sensíveis quanto resistentes à platina, são permitidos.
6. Não tiveram mais de 5 regimes de tratamento de terapia de câncer anteriores, dos quais no máximo 4 eram quimioterapia citotóxica ou agentes de resposta a danos no DNA (como PARPi) contendo regimes
7. Doença mensurável por RECIST 1.1
8. Status BRCA1/2 conhecido

9. Parâmetros laboratoriais adequados na triagem, incluindo:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 gm/dL sem transfusões durante as 4 semanas anteriores à triagem
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Contagem de plaquetas ≥ 150.000/mm3
   4. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,0 x LSN ou se anormalidades da função hepática devido a metástases hepáticas AST e ALT ≤ 5,0 x LSN
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida)
   6. Depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou medida ≥ 60 mL/min
   7. Tempo de protrombina (PT), razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
10. Indivíduos do sexo feminino podem ser inscritos se não tiverem potencial para engravidar, permanentemente estéreis ou pós-menopausa, definida como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano sem uma causa médica alternativa e níveis de FSH na faixa pós-menopausa. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar podem ser inscritos se usarem de forma consistente e correta uma forma de contracepção altamente eficaz. Formas altamente eficazes de contracepção incluem: anticoncepcionais combinados (contraceptivos hormonais de estrogênio e progestogênio (oral, intravaginal, transdérmico) associados à inibição da ovulação; contraceptivos hormonais apenas com progestagênio (oral, injetável, implantável) associados à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU) ; sistema liberador de hormônio (SIU) intrauterino; oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; abstinência sexual. Indivíduos do sexo feminino não devem doar óvulos a partir do momento da administração do medicamento do estudo até pelo menos 7 meses depois
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem concordar com os testes séricos de gravidez durante o estudo.
12. As mulheres podem não estar amamentando na primeira dose do medicamento do estudo, durante a participação no estudo ou até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.
13. Capacidade de engolir cápsulas e cumprir os procedimentos do estudo.
14. Capacidade de entender e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo.

15. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis ​​com evidência de sem progressão da doença por 6 meses.

    Critério de exclusão:

16. Uso atual ou antecipado de medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos do CYP1A2 com janelas terapêuticas estreitas. Inibidores fortes, indutores ou substratos devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo.
17. Uso atual ou previsto dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou durante o estudo, de fortes inibidores de P-gp.
18. Uso de inibidores orais do fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do fator IIa (ou seja, dabigatrana). Heparina de baixo peso molecular é permitida
19. Radiação para >25% da medula óssea
20. Tratamento com um radionuclídeo direcionado ao osso dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
21. Quimioterapia ou radiação anteriores dentro de 3 semanas após a inscrição no estudo
22. Ter recebido anteriormente um inibidor BET experimental (incluindo participação anterior em estudos com o medicamento Zenith, ZEN003694)
23. Intervalo QTcF > 470 ms
24. Recuperação insuficiente de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior, exceto para alopecia, fadiga e neuropatia de grau 2
25. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea (não incluindo fratura óssea patológica causada por lesão óssea patológica pré-existente)
26. Metástases cerebrais não adequadamente tratadas e/ou clinicamente estáveis ​​(a critério do Investigador) por pelo menos 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
27. Pacientes com carcinossarcoma ovariano
28. Função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia supraventricular descontrolada, arritmia ventricular que requer terapia ou insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional III ou IV da New York Heart Association)
29. Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
30. Síndrome mielodisplásica conhecida
31. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção(ões) bacteriana(s), viral(is) ou fúngica(s) ativa(s) não controlada(s) que requeira(m) terapia sistêmica ou qualquer outra condição que possa comprometer a segurança ou a participação do paciente no estudar
32. Comprometimento da função gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de ZEN003694 ou talazoparibe
33. Outro câncer ativo conhecido que requer terapia no momento da entrada no estudo ou que progrediu ou necessitou de tratamento dentro de 3 anos antes do início do medicamento do estudo (exceto para carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular ou câncer cervical in situ)

34. Histórico de infecção com (testes de triagem não necessários): vírus da imunodeficiência humana; vírus da hepatite B com doença atualmente ativa definida como positividade do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); ou vírus da hepatite C, a menos que previamente tratados e carga viral indetectável, exceto nas seguintes situações:

    • Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a inscrição são elegíveis para este estudo.
    • Pacientes com histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado) podem ser incluídos se: participante em uma dose estável de terapia antiviral, carga viral do VHB abaixo do limite de quantificação. Carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação.
35. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, cirurgia odontológica ou colocação de stent dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
36. Participação concomitante em outro ensaio de tratamento de investigação clínica
37. Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, impeça o paciente de concluir a participação ou seguir o cronograma do estudo