ZEN003694 kombinert med Talazoparib hos pasienter med tilbakevendende eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner alder ≥ 18 år (ved undertegning av informert samtykke)
2. ECOG-status 0 eller 1
3. Patologisk dokumentert ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom.
4. Tidligere behandling med PARPi enten som vedlikeholds- eller terapeutiske innstillinger.
5. All tilbakevendende eggstokkreft, både platinasensitiv og platinaresistent er tillatt.
6. Har ikke hatt mer enn 5 tidligere behandlingsregimer for kreftbehandling, hvorav maksimalt 4 var cytotoksisk kjemoterapi eller DNA-skade-responsmidler (sannsynligvis PARPi) inneholdende regimer
7. Målbar sykdom per RECIST 1.1
8. Kjent BRCA1/2-status

9. Tilstrekkelige laboratorieparametere ved screening, inkludert:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 gm/dL uten transfusjoner i løpet av de 4 ukene før screening
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   3. Blodplateantall ≥ 150 000/mm3
   4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,0 x ULN eller hvis leverfunksjonsavvik på grunn av levermetastaser AST og ALT ≤ 5,0 x ULN
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN for personer med kjent Gilberts syndrom)
   6. Beregnet (Cockcroft-Gault formel) eller målt kreatininclearance ≥ 60 mL/min
   7. Protrombintid (PT), internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN
10. Kvinnelige forsøkspersoner kan bli registrert hvis de ikke er i fertil alder, permanent sterile eller som er postmenopausale, definert som ingen menstruasjoner i minst 1 år uten en alternativ medisinsk årsak og FSH-nivåer i postmenopausal området. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder kan bli registrert hvis de konsekvent og korrekt bruker en svært effektiv prevensjonsform. Svært effektive former for prevensjon inkluderer: kombinert (hormonelle prevensjonsmidler med østrogen og gestagen (orale, intravaginale, transdermale) assosiert med hemming av eggløsning; hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet (IUD) ; intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal okklusjon; vasektomisert partner; seksuell avholdenhet. Kvinnelige forsøkspersoner bør ikke donere egg fra tidspunktet for administrasjon av studiemedikamentet til minst 7 måneder etterpå
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før den første dosen av studiemedikamentet og må godta serumgraviditetstester under studien.
12. Kvinner kan ikke amme ved den første dosen av studiemedikamentet, under studiedeltakelsen eller i 7 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.
13. Evne til å svelge kapsler og overholde studieprosedyrer.
14. Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykkeskjema før igangsetting av studieprosedyrer.

15. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studieregistrering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabile med bevis for ingen sykdomsprogresjon på 6 måneder.

    Ekskluderingskriterier:

16. Nåværende eller forventet bruk av medisiner kjent for å være sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller substrater av CYP1A2 med smale terapeutiske vinduer. Sterke inhibitorer, induktorer eller substrater må seponeres minst 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet.
17. Nåværende eller forventet bruk innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, eller under studiet, av sterke P-gp-hemmere.
18. Bruk av orale faktor Xa-hemmere (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvekt er tillatt
19. Stråling til >25 % av benmargen
20. Behandling med et bein-målrettet radionuklid innen 6 uker etter første dose av studiemedikamentet
21. Forutgående kjemoterapi eller stråling innen 3 uker etter studieopptak
22. Har tidligere mottatt en undersøkelsesmessig BET-hemmer (inkludert tidligere deltagelse i studier med Zenith-medisin, ZEN003694)
23. QTcF-intervall > 470 msek
24. Utilstrekkelig utvinning fra tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter bortsett fra alopecia, fatigue og grad 2 nevropati
25. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd (ikke inkludert et patologisk benbrudd forårsaket av en allerede eksisterende patologisk benlesjon)
26. Hjernemetastaser som ikke er tilstrekkelig behandlet og/eller klinisk stabile (etter etterforskerens skjønn) i minst 6 måneder før start av studiebehandling.
27. Pasienter med ovariekarsinosarkom
28. Kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom som ukontrollert supraventrikulær arytmi, ventrikulær arytmi som krever behandling, eller kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklasse III eller IV)
29. Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første administrasjon av studiemedisin
30. Kjent myelodysplastisk syndrom
31. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi, eller enhver annen tilstand som kan kompromittere sikkerheten eller pasientens deltakelse i studere
32. Nedsatt gastrointestinal funksjon som kan endre absorpsjonen av ZEN003694 eller talazoparib betydelig
33. Annen kjent aktiv kreft som krever behandling på tidspunktet for studiestart eller som forløp eller krevde behandling innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet (bortsett fra hudbasalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom eller in situ livmorhalskreft)

34. Anamnese med infeksjon med (screening-tester er ikke nødvendig): humant immunsviktvirus; hepatitt B-virus med for tiden aktiv sykdom definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivitet; eller hepatitt C-virus med mindre det er behandlet tidligere og viral belastning ikke kan påvises bortsett fra følgende situasjoner:

    • HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien.
    • Pasienter med en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon tillates inkludert hvis: deltaker på en stabil dose av antiviral terapi, HBV viral belastning under kvantifiseringsgrensen. HCV viral belastning under kvantifiseringsgrensen.
35. Andre større operasjoner enn diagnostisk kirurgi, tannkirurgi eller stenting innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet
36. Samtidig deltakelse i en annen klinisk undersøkelsesbehandlingsstudie
37. Enhver annen grunn som etter etterforskeren mener ville hindre pasienten i å fullføre deltakelse eller følge studieplanen